Type 2 diabetes mellitus (T2DM) incidence, prevalence, and costs are rapidly increasing simultaneously with obesity, cardiovascular diseases (CVD), and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), clustering a dysfunctional metabolic network. Given the complex relationship between these metabolic disorders and their potential to influence each other, T2DM research regarding nutritional management requires a multidisciplinary approach considering independent measures for NAFLD and CVD. Furthermore, the link between T2DM, NAFLD, and CVD is embedded in a complex interplay between metabolites, genes, and external factors such as diet. In this context, the Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide Receptor (GIPR) has emerged as a novel target for the prevention and treatment of T2DM and co-morbidities. We firstly investigated the effect of a 3-week hypocaloric intensive low-carb vs. low-fat intervention on endothelial function, intrahepatic lipid (IHL) content, and adipose tissue accumulation in T2DM patients (n=36). On a second investigation, we examined the effect of GIPR SNP rs10423928 on glucose metabolism in a cross-sectional setting and tested its interaction with diverse iso- to hypocaloric 3 weeks diets (low-carb, low-fat) in T2DM and prediabetes patients (n=497). Lastly, we aimed to investigate whether whole brain or hypothalamic GIPR signaling is involved in the development of insulin resistance and obesity in constitutively central (CaMKIIa-Promotor, n=10) and hypothalamic (Nkx2.1-Promotor-, n=12) KO mouse models, undergoing a 14-weeks low-fat or control diet. Compared with the very-low-carbohydrate diet (VLC), the low-fat (LF) diet showed significantly greater enhancement of flow-mediated dilation (FMD). Endothelial function showed a positive correlation with protein intake and fat intake in the LF group, while it revealed a negative correlation with protein intake in the VLC diet group. Moreover, we observed that carriers of the A allele of GIPR SNP rs10423928 had a significantly higher fasting glucose but lower 2 h glucose levels after an oral glucose challenge compared to individuals homozygous for the major allele T. A-carriers also had significantly higher Cederholm Index values. We also observed a significant SNP-diet effect on IHL reduction in prediabetic as well as in diabetic subjects. Results of our animal study showed that after 14 weeks on a high-fat diet, mice with hypothalamic deletion of GIPR had similar weight gain progression and maintenance of insulin sensitivity compared to control diet-fed mice. Taken all together, our data indicate that a LF diet has favorable effects on endothelial function in T2DM subjects. Prediabetic subjects carrying the A allele of GIPR SNP rs10423928 showed better glucose metabolism and insulin sensitivity. However, IHL improvements seem to underlie an SNP-diet interaction in T2DM subjects. Additionally, our findings point out that hypothalamic KO mice (Nkx2.1-Promotor) are protected against HFD -induced weight gain and loss of insulin sensitivity suggesting central GIPR as a novel target for the treatment of T2DM and comorbidities.
Die Inzidenz, Prävalenz und Kosten von Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) steigen derzeit mit Adipositas, Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) und nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD). Angesichts der komplexen Beziehung zwischen diesen Störungen und ihrem Potenzial sich gegenseitig zu beeinflussen, erfordert die T2DM-Forschung zum Ernährungsmanagement einen multidisziplinären Ansatz für NAFLD und CVD. Darüber hinaus ist die Verbindung zwischen T2DM, NAFLD und CVD in ein komplexes Zusammenspiel zwischen Metaboliten, Genen und externen Faktoren wie der Ernährung eingebettet. In diesem Zusammenhang hat sich der Rezeptor für das Glukoseabhängige Insulinotrope Peptid (GIPR) als neues Ziel für die Prävention und Behandlung von T2DM und Komorbiditäten herauskristallisiert. Zunächst untersuchten wir die Auswirkung zweier diätetischer Interventionen auf die Endothelfunktion, den Gehalt an intrahepatischem Lipid (IHL) und die Ansammlung von Fettgewebe. In einem zweiten Projekt untersuchen wir die Wirkung von GIPR SNP rs10423928 und seine Wechselwirkung mit verschiedenen Ernährungsansätzen bei Diabetes- und Prädiabetes-Patienten. Letztlich wollen wir die Beteiligung des zentralen GIPR-Signalwegs an der Entwicklung von Insulinresistenz und Adipositas in vivo untersuchen. Im Vergleich zu einer kohlenhydratarmen Diät (VLC) zeigte eine fettarme Diät (LF) eine signifikante Verbesserung der flussvermittelten Vasodilatation. Die Endothelfunktion zeigte eine positive Korrelation mit der Protein- und Fettaufnahme in der LF-Gruppe, während sie eine negative Korrelation mit der Proteinaufnahme in der VLC-Diätgruppe aufwies. Außerdem beobachteten wir, dass Träger des GIPR SNP rs10423928 A-Allels eine signifikant höhere Nüchternglukose zeigten, aber im 2-Stunden-oralen-Glukose-Toleranz-Test niedrigere Glukosespiegel aufwiesen. A-Träger hatten auch signifikant höhere Cederholm-Indexwerte. Ansonsten beobachteten wir auch einen signifikanten SNP-Diät-Effekt auf die IHL-Reduktion bei prädiabetischen und diabetischen Probanden. Die Ergebnisse unserer Tierstudie zeigen, dass Mäuse mit hypothalamischer Deletion des GIPR nach 14 Wochen fettreicher Ernährung eine ähnliche Gewichtszunahme und Insulinsensitivität aufweisen wie Mäuse, die mit Kontroll-Diät (10% Fett) gefüttert wurden. Insgesamt deuten unsere Daten darauf hin, dass eine LF-Diät die Endothelfunktion bei T2DM-Probanden günstig beeinflusst. Prädiabetische Probanden, die das A-Allel von GIPR SNP rs10423928 tragen, zeigten einen günstigeren Glukose-Stoffwechsel und bessere Insulinsensitivität. IHL-Verbesserungen weisen auf eine SNP-Diät-Interaktion hin. Zusätzlich konnten wir zeigen, dass hypothalamische GIPR-KO-Mäuse (Nkx2.1-Promotor) vor HFD-induzierter Gewichtszunahme und Verlust der Insulinsensitivität geschützt sind, was den hypothalamischen GIPR als Target für die Behandlung des T2DM und Begleiterkrankungen hervorhebt.
