Die Bedeutung primärer und sekundärer trigeminaler Neurone für die Ausschüttung von Calcitonin Gene-Related Peptide in einem tierexperimentellen Migräne-Modell

Abstract

Die Aktivierung des trigeminovaskulären Systems wird als Grundlage pathophysiologischer Prozesse von Migränekopfschmerzen angesehen. Im Tierexperiment führte diese zu einer Ausschüttung von CGRP, was zur Vasodilation meningealer Gefäße mit weiteren konsekutiven Veränderungen, wie Protein-Austritt in das Gewebe bzw. zur Modulation der neuronalen Aktivität im trigeminalen Kerngebiet im Hirnstamm führt. Die intrazysternale Applikation einer inflammatorisch wirkenden Substanz (Inflammatory soup, IS) in die Cisterna magna von Ratten führte zu signifikanten Anstiegsraten der CGRP- Konzentrationen im Blut der V. jugularis externa und im Liquor cerebrospinalis. Durch die chemische Ablation primär afferenter Aδ- und C-Fasern mittels neonataler Capsaicin-Gabe im Neugeborenenalter sowie durch verschiedene histologische Verfahren und molekularbiologischen Untersuchungen konnte bewiesen werden, dass hauptsächlich primäre Afferenzen an der Stimulus- induzierten CGRP-Freisetzung beteiligt sind. Die hier gemessenen signifikant geringeren relativen CGRP-mRNA-Expressionsraten in Proben des Ganglion trigeminale vs. Proben aus zentralen Anteilen des Nucleus caudalis trigeminalis unterstützen diese These. Erstmals gelang es den direkten Vergleich von CGRP im Liquor und peripheren Blut in einem experimentellen Kopfschmerzmodell zu untersuchen und aufzuzeigen, dass hier ein annähernd paralleles Verhalten der CGRP-Konzentration vorliegt. Bemerkenswert sind die Konzentrationsunterschiede zwischen der CGRP-Konzentration im Liquor und den direkt ableitenden Blutleitern des Gehirns. Bereits in Ruhe werden im Liquor ca. um 8-fach höhere CGRP-Konzentration gemessen. Darüber hinaus wurde untersucht, inwieweit die CGRP-Spiegel in diesem Modell durch eine pharmakologische Intervention beeinflusst werden. Dazu wurden der NO-Synthase- Inhibitor L-NAME sowie der 5-HT1B/D-Rezeptor-Agonist Zolmitriptan i.v. verabreicht. Die Gabe des NO-Synthase-Inhibitors ergab keine Unterschiede hinsichtlich der CGRP-Spiegel in der V. jugularis vor und nach IS-Stimulation. Die Verabreichung von Zolmitriptan führte zur Reduzierung der basalen Ruhekonzentration von CGRP im Liquor, nicht jedoch im Blut der V. jugularis. Auch nach maximalem Stimulus mit 10-fach konzentrierter IS ließ sich kein inhibierender Effekt des Triptans auf die Aktivierung des trigeminalen Nervensystems feststellen.

The activation of the trigeminovascular system can be considered as one of the key processes in migraine pathophysiology. In animal experiments this results in an accumulation of CGRP, leading to vasodilation of meningeal vessels with consecutive changes, such as protein leakage into the tissue or the modulation of neuronal activity in the trigeminal nucleus in the brainstem area. As part of the experiments conducted in this work inflammatory mediators in the form of an inflammatory soup (IS) were administered into the cisterna magna of adult male rats leading to significant increases in CGRP concentrations into jugular vein blood and in the cerebrospinal fluid (CSF). The chemical ablation of primary, afferent Aδ- and C-fibers by neonatal administration of capsaicin s.c. leads to a significantly reduced stimulus induced CGRP release into jugular vein blood and CSF, therefore proving that primary trigeminal afferents are essential for stimulus induced CGRP-release. Furthermore significant reductions of CGRP mRNA in trigeminal ganglion tissue vs. tissue of the central trigeminal nucleus caudalis confirm this hypothesis. For the first time CGRP-concentrations have been compared between cerebrospinal fluid and peripheral blood in an experimental headache model demonstrating approximately 8-fold higher CGRP concentrations in the CSF. Moreover the extent to which CGRP levels in this model could be affected by pharmacological intervention was examined. The inhibitor of nitric oxide Synthase L-NAME and the 5-HT1B/D-rezeptor-agonist Zolmitriptan were administered intravenously. Application of the NO synthase inhibitor did not reduce CGRP concentrations in the jugular vein compared to untreated animals. Administration of zolmitriptan led to reduction of basal CGRP concentrations in the CSF, but not in the blood of the jugular vein. After stimulation with a 10-fold concentrated IS Zolmitriptan did not influence stimulus induced CGRP concentrations in this experimental model of headache.