Der Schwerpunkt dieser Arbeit ist die Charakterisierung aktivierter Signalwege sowie die Ursachen und Konsequenzen einer deregulierten Zytokinexpression bei malignen Lymphomen. Dabei wurden vorrangig das klassische Hodgkin-Lymphom (cHL), periphere T-Zell-Lymphome sowie aggressive Lymphome des ZNS (ZNSL) analysiert. Im cHL konnte der Transkriptionsfaktor IRF5 als zentraler Regulator des inflammatorischen Phänotyps der Hodgkin-/Reed-Sternberg (HRS)-Zellen sowie als entscheidender Faktor für die deregulierte Zytokinexpression identifiziert werden. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Expression des myeloischen Proto-Onkogens CSF1R in HRS-Zellen durch eine epigenetische Derepression eines long-terminal-repeat-Elementes induziert wird und wichtige Überlebenssignale in HRS-Zellen vermittelt. Für die aberrante Expression des Zytokins IL-21 konnte herausgearbeitet werden, dass dieses zur Aktivierung von STAT3 und nachgeschalteter STAT3-Zielgene führt und Hodgkin- Zellen vor CD95-induzierter Apoptose schützt. Zudem ist IL-21 über die Induktion des Chemokins MIP-3 an der Ausbildung des immunsuppressiven zellulären Begleitinfiltrates durch Rekrutierung regulatorischer T-Zellen beteiligt. Im Rahmen weiterer Arbeiten konnten verschiedene Signalwegsalterationen und genetische Aberrationen in zwei unterschiedlichen Entitäten reifzelliger T-Zell-Lymphome, dem anaplastisch großzelligen T-Zell- Lymphom sowie dem Sezary-Syndrom, identifiziert werden, die zur malignen Transformation beitragen. Die Analyse des immunhistologischen Phänotyps primärer ZNS-Lymphome (PCNSL) bestätigte den aktivierten B-Zell-Phänotyp und den Post-Keimzentrums-Ursprung der PZNSL. Zudem konnte eine signifikante prognostische Bedeutung des BCL-6-Expressionsstatus bei Patienten mit PZNSL nachgewiesen werden. Weiterhin konnten wir zeigen, dass sich das Zytokin Osteopontin in hoher Konzentration im Liquor von Patienten mit ZNSL nachweisen lässt und eine diagnostische und prognostische Aussagekraft besitzt. Die hier vorgestellten Ergebnisse erweitern das molekulare Verständnis der Lymphom- Pathogenese mit Ansatzpunkten für die Entwicklung neuer Therapiestrategien. Gleichzeitig zeigen sie am Beispiel von ZNS-Lymphomen die Bedeutung molekularer Faktoren und Zytokine als diagnostische und prognostische Biomarker.
Human lymphomas and leukemias are characterized by aberrantly activated transcription factors and cytokine expression. In classical Hdgkin lymphoma (HL), a common B-cell–derived malignancy that is one of the most prominent examples for complex patterns of deregulated TFs, we identified IRF5 as major regulater of deregulated cytokine and chemokine expression in HL. We further demonstrate that the aberantly expressed cytokine IL-21 protects HL cells from CD95 death receptor–induced apoptosis and attracts regulatory T-cells. Furthermore, we could show that LTR derepression is involved in the pathogenesis of HL, a finding that might have diagnostic, prognostic and therapeutic implications.
