Einfluss der Therapie mit Asparaginase auf die Prognose beim ersten Rezidiv einer akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) im Kindesalter

Abstract

Trotz intensiver Polychemotherapie tritt bei 10-15% der pädiatrischen Patient*innen mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) ein Rezidiv der ALL auf. In Deutschland erhielten solche Patient*innen eine Zweitlinientherapie nach den Empfehlungen der ALL-REZ BFM Studien-gruppe. Diese Therapieoptimierungsprotokolle umfassten, je nach Stratifizierung in verschie-dene Risikogruppen, erneute Polychemotherapie, orale Erhaltungschemotherapie, Bestrahlung und/oder eine allogene Stammzelltransplantation. Die medikamentöse Depletion der Aminosäure Asparagin durch das Enzym Asparaginase ist ein wichtiger Bestandteil der Erstlinientherapie bei ALL im Kindes- und Jugendalter. Die Be-deutung der Asparaginasetherapie ist bei ALL-Rezidiv weit weniger klar. In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle der Asparaginasetherapie im Rahmen der ALL-REZ BFM 2002 Studie bei pädiatrischen Patient*innen mit erstem ALL-Rezidiv untersucht. Hierzu erfolgte eine ret-rospektive Auswertung der ALL-REZ BFM 2002 Studie hinsichtlich des Einflusses von Art und Umfang der Asparaginasetherapie auf das Überleben der Patient*innen. Es konnten 773 Patient*innen mit erstem ALL-Rezidiv in die Analyse eingeschlossen werden, welche zwischen 2002-2016 im Rahmen der ALL-REZ BFM 2002 Studie behandelt wurden. Bei schwerwiegenden Nebenwirkungen (meist allergischen Reaktionen) kann die Asparagina-setherapie durch den Wechsel auf ein Alternativpräparat in der Regel fortgeführt werden. Hier-bei wird üblicherweise das Standard-Präparat (E.-coli-Asparaginase) zunächst durch die pegy-lierte Asparaginase (PEG-Asparaginase) ausgetauscht und diese bei erneuten Nebenwirkungen durch die Erwinia-Asparaginase. Ein Wechsel des Asparaginase-Präparates im Verlauf der Therapie war bei 189 der 653 Patient*innen mit kompletter Asparaginasetherapie notwendig. Die Notwendigkeit eines Wechsels der Asparaginaseart führte zu keiner eindeutigen Verände-rung des Überlebens der Patient*innen, tendenziell sogar zu einer Verbesserung des pEFS und pOS (5-Jahres pEFS: 0,57±0,04 vs. 0,51±0,02, p=0,086; 5-Jahres OS: 0,72±0,03 vs. 0,59±0,02, p=0,003). Bei 120 der 773 Patient*innen musste die Asparaginasetherapie vorzeitig abgebro-chen werden. Für diese Patient*innen zeigte sich, im Vergleich zu Patient*innen mit vollstän-diger protokollgemäßer Asparaginasetherapie, die Tendenz einer schlechteren ereignisfreien Überlebenswahrscheinlichkeit (5-Jahres pEFS 0,42±0,05 vs. 0,52±0,02, p=0,066; 5-Jahres pOS: 0,56±0,05 vs. 0,62±0,02, p=0,317). In der Subgruppenanalyse fand sich ein besonders starker Einfluss einer kompletten Asparaginasetherapie auf das Überleben bei männlichen Pa-tienten mit spätem isoliertem KM-Rezidiv. In der multivariaten Cox-Regressionsanalyse konnte, neben den bekannten Prognoseparametern Rezidivzeitpunkt, Rezidivlokalisation und Immunphänotyp, der Abbruch der Asparaginase als unabhängiger Risikofaktor für Folgeereig-nisse ermittelt werden (HR=1,5, 95%-KI=1,1-1,9, p=0,008, mit Optimierung nach BIC- Krite-rien: HR=1.4, 95%, KI=1.1-1.9, p=0,007). In der Cox-Regressionsanalyse mit zeitabhängiger Variable (Abbruch) wurde der Abbruch der Asparaginasetherapie ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für Folgeereignisse ermittelt (HR=1,5, 95%-KI=1,1-2,0, p=0,002). Schlussfolgernd stellt die Therapie mit Asparaginase bei pädiatrischen Patient*innen mit ALL auch im Rezidiv ein wichtiges Therapieelement dar.

Despite intensive polychemotherapy 10-15% of pediatric patients with acute lymphoblastic leu-kemia (ALL) suffer from relapse. The drug depletion of the amino acid asparagine by the enzyme asparaginase is an important component of first-line therapy for ALL in children and adolescents. In contrast, the importance of asparaginase therapy in relapsed ALL is far less clear. In the present study, the role of aspar-aginase therapy was examined in the context of the ALL-REZ BFM 2002 study in pediatric patients with 1st ALL relapse. The ALL-REZ BFM 2002 study was retrospectively evaluated regarding the influence of the type and extent of asparaginase therapy on the survival of the patients. 773 patients with 1st ALL relapse could be included in the analysis, who were treated between 2002-2016 as part of the ALL-REZ BFM 2002 study. In the event of severe side effects (mostly allergic reactions), asparaginase therapy can usually be continued by switching to an alternative preparation. In most cases, the standard preparation (E. coli-Asparaginase) is ini-tially exchanged for the pegylated asparaginase (PEG asparaginase) and this is replaced by Er-winia-Asparaginase if further allergic reactions occur. The change of the asparaginase preparation during relapse therapy was necessary in 189 of these 653 patients with complete asparaginase therapy, resulting in no unambiguous effects on survival. However, there was a trend to a better event-free and overall-survival change in pa-tients with change of asparaginase preparation (5-year pEFS: 0,57±0,04 vs. 0,51±0,02, p=0.086; 5-year pOS: 0,72±0,03 vs. 0,59±0,02, p=0.003). In 120 of the 773 patients, the asparaginase therapy could not be applied completely. The pa-tients with discontinuation of asparaginase treatment showed a trend to worse survival in com-parison to those who received complete dosage of asparaginase (5-year pEFS 0,42±0,05 vs. 0,52±0,02, p=0,066; 5-year pOS: 0,56±0,05 vs. 0,62±0,02, p=0.317). Subgroup analysis re-vealed a distinct role of complete asparaginase therapy in isolated bone marrow relapse, late relapse, and male patients. Multivariate Cox regression analysis confirmed discontinuation of asparaginase as an inde-pendent risk factor for following events (HR = 1.5, 95% CI = 1.1-1.9, p = 0.008, with BIC optimization: HR = 1.4, 95% CI = 1.1-1.9, p = 0.007). In the Cox regression analysis with time-dependent variable (discontinuation), discontinuation of asparaginase was determined with an increased risk of following events (HR = 1.5, 95% CI = 1.1-2.0, p = 0.002). In conclusion, these data demonstrate treatment with asparaginase as important therapy element in pediatric patient with relapsed ALL.