Physiologischer Einfluss adrenaler Androgene und Glucocorticoide auf den Unterarmknochen im Wachstumsalter bei gesunden Kindern

Abstract

Der positive Einfluss von gonadalen Steroiden auf die Knochenmasse ist längst belegt. Bei einem im Wachstumsalter supraphysiologischen Sekretionsniveau (z.B. bei prämaturer Pubarche) können adrenale Androgene ebenfalls knochenanabole Wirkungen entfalten. Diesen Wirkungen von starken und schwachen Sexualsteroiden stehen die Osteoporose-fördernden Effekte eines Glucocorticoidexzesses gegenüber. In der vorliegenden Arbeit wurde in Quer- und Längsschnittuntersuchungen der Frage nachgegangen, ob eine im physiologischen Normalbereich individuell erhöhte endogene adrenale Androgen- und Glucocorticoidsekretion eine relevante Einflussgröße auf die Knochenmasse während des normalen Wachstums darstellen. Im Querschnitt wurden in 24h-Urinen von 205 (109 präpubertär, 96 pubertär) gesunden 6-18-jährigen Teilnehmern der DONALD-Studie mittels GC-MS die Ausscheidungsraten von Cortisol, 5a-Androsten- 3b, 17 b -diol (17b-Adiol; auch Hermaphrodiol genannt) und von Summen spezifischer adrenaler Androgenmetabolite (DHEA&M; und C19) sowie von 7 der quantitativ bedeutendsten Metabolite des Cortisolstoffwechsels (C21) bestimmt. Zuvor hatten sich diese Jungen (n=100) und Mädchen (n=105) einer mittels peripherer quantitativer Computertomographie (pQCT) durchgeführten densitometrischen Analyse des proximalen und ultradistalen nicht-dominanten Unterarms unterzogen. Armmuskel-Querschnittsfläche (MA) sowie kortikale Knochendichte (vBMD65), kortikale Fläche (CA), Knochenmineralgehalt (BMC65) und kortikale Stabilität (SSI65) der diaphysealen Speiche wurden proximal ermittelt. Im distalen Bereich wurden von der metaphysealen Speiche trabekuläre (vBMDtrab) und gesamte (vBMDtot) Knochendichte, Knochenmineralgehalt (BMC4) und Knochenstabilität (SSI4) ermittelt. Außerdem wurde mit einem Dynamometer die isometrische Griffstärke gemessen. Im Längsschnitt wurden Urine einer präpubertären Teilgruppe (n=54) retrospektiv analysiert. Die Kinder hatten bereits 4 Jahre vor der jeweiligen (ebenfalls noch präpubertär durchgeführten) pQCT-Analyse einen 24h-Urin gesammelt. In einer zweiten Gruppe (n=55) lag die präpubertäre Harnsammlung 8 Jahre vor der nach Pubertätsbeginn erfolgten radiologischen Untersuchung. In multiplen Regressionsanalysen erwiesen sich entweder die Muskulatur und/oder das Alter als die Hauptdeterminanten von vBMD65, CA, BMC65 und SSI65 bei den präpubertären Kindern. Die Gesamtandrogenausscheidung C19 hatte für alle 4 proximalen Messgrößen einen signifikanten Erklärungsbeitrag und erklärte außerdem einen kleinen Teil der Veränderlichkeit des SSI4, wohingegen C21 keinerlei Anteil an der Variabilität des präpubertären Knochens erklärte. In weiteren Regressionsmodellen zeigten entweder 17b-Adiol oder DHEA&M; einen signifikanten Einfluss auf den diaphysealen Knochen. 17b-Adiol erwies sich auch als signifikante Determinante von metaphysealem vBMDtrab, vBMDtot und BMC4 bei präpubertären Mädchen. Weitere Einflussgrößen der metaphysealen Speiche waren Muskulatur und/oder Alter. Cortisol erwies sich schließlich als negativer Prädiktor von vBMDtrab, vBMDtot und BMC4 bei präpubertären Jungen. Bei den pubertären Kindern waren Muskulatur, Alter und/oder Geschlecht sowie z.T. C19 oder 17b-Adiol positiv wirksame Hauptdeterminanten des proximalen Knochens. Daneben wurde der Einfluss der pubertären Entwicklung auf den diaphysealen Knochen deutlich. Metaphyseal erklärte C19 nur einen Teil der Veränderlichkeit von vBMDtrab, wohingegen C21, DHEA&M; und 17b-Adiol keinen signifikanten Beitrag für die Knochenstabilität erkennen ließen. Cortisol zeigte positive Effekte auf vBMDtrab und BMC4 bei pubertären Jungen. Im 4jährigen Prädiktionszeitraum der Längsschnittuntersuchung fand sich weder für Glucocorticoide noch für Androgene ein signifikanter Erklärungsbeitrag für diaphysealen Knochen. Metaphyseal hatte C19 auf vBMDtot und 17b-Adiol auf vBMDtrab und vBMDtot einen signifikanten Longitudinaleinfluss. Im 8Jahres- Zeitraum erklärte vor allem das frühkindliche 17b-Adiol neben dem maternalen Knochen und der Muskulatur einen signifikanten Teil der Variabilität von vBMDtrab, BMC4, SSI4, CA, BMC65 und SSI65 in der Pubertät. Insgesamt zeigt die vorliegende Arbeit, dass der präpubertäre Anstieg der adrenalen Androgensekretion einen klaren unabhängigen Einfluss auf den Zuwachs der diaphysealen Knochenstärke des Radius ausübt. Die Adrenarche hat also offenbar eine knochenanabole Funktion, die sich vor allem am Schaft von Röhrenknochen zu manifestieren scheint. Im metaphysealen Bereich zeigt sich erstmals ein deutlicher Sex-Dimorphismus für adrenale Steroide, wobei Cortisol negative Effekte bei präpubertären Jungen und Hermaphrodiol (17b-Adiol) anabole Effekte bei präpubertären Mädchen auszuüben scheint.

The positive effect of gonadal steroids on bone mass are a well known phenomenon. Supraphysiological adrenal androgen secretion levels in growing children (e.g. premature pubarche) may also exert bone anabolic effects. These beneficial effects of both strong and weak sex steroids are contrary to the osteoporosis-promoting effects of glucocorticoid excesses. The aim of this thesis was to cross-sectionally and longitudinally ascertain whether individually raised endogenous adrenal androgen and glucocorticoid secretion rates within their physiological ranges influence bone mass during normal growth in healthy children. In the cross-sectional part, 205 (109 prepubertal, 96 pubertal) healthy 6-18 year old participants of the DONALD-Study collected 24h urine samples which were then analysed using GC-MS. Daily excretion rates of cortisol, 5 -androstene-3b,17b-diol (17b-Adiol, also known as hermaphrodiol) and the sums of specific adrenal androgen metabolites (DHEA&M; and C19) and the 7 quantitatively most important cortisol metabolites (C21) were determined. These boys (n=100) and girls (n=105) had undergone a densitometric analysis of the non-dominant proximal und ultradistal forearm using peripheral quantitativ computer tomography. Cortical density (vBMD65), cortical area (CA), bone mineral content (BMC65) and strength strain index (SSI65) of the radial diaphysis, and muscle area (MA) were determined proximally. Trabecular (vBMDtrab) and total (vBMDtot) bone density, bone mineral content (BMC4) and strength strain index (SSI4) were determined at the ultradistal radial metaphysis. Isometric grip force of the non-dominant hand was additionally measured using a dynamometer. In the longitudinal study urine samples were analysed retrospectively. 54 prepubertal children had collected a 24h urine sample 4 years prior their likewise prepubertal pQCT analysis and in a further group of 55 children, the prepubertal urine sample had been collected 8 years before the pubertal pQCT analysis was performed. In multiple regression analyses, muscularity and/or age were the primary predictors of prepubertal vBMD65, CA, BMC65 and SSI655\. Total androgen excretion (C19) also significantly explained a postive portion of the variability of all 4 proximal radial bone parameters. In addition, C19 had a small, but significant, effect on SSI4, whereas C21 in no way contributed to the variability of prepubertal bone density and strength. In further regression models, either 17b-Adiol or DHEA&M; were shown to be predictors of diaphyseal bone. 17b-Adiol also had a significant influence on prepubertal female metaphyseal vBMDtrab, vBMDtot und BMC4. Muscularity and age were two further predictors of the metaphyseal radius. Ultimately, cortisol proved to have a significant negative influence on vBMDtrab, vBMDtot und BMC4 in prepubertal boys. In pubertal children, muscularity, age, sex and, in part, C19 and 17b-Adiol were the predominant predictors which positively influenced proximal radial bone. Pubertal development also contributed significantly to the variabilty of diaphyseal bone. C19 only predicted a part of vBMDtrab, whereas C21, DHEA&M; and 17b-Adiol did not contribute to the variabilty of bone mass and stability. Cortisol had a positive effect on vBMDtrab and BMC4 in pubertal boys. Longitudinally, no adrenal androgen or glucocorticoid effect on diaphyseal bone was discernible in the 4 year retrospective analysis. However, a longitudinal influence of C19 and 17b-Adiol was seen for metaphyseal vBMDtot and vBMDtrab, respectively. In the 8 year longitudinal analysis, prepubertal 17b-Adiol, as well as muscularity and maternal influences, explained a significant portion of variability of pubertal vBMDtrab, BMC4, SSI4, CA, BMC65 and SSI65. Altogether, this thesis shows that the prepubertal increase in adrenal androgen secretion has a clear indipendent influence on the accretion of radial diaphyseal bone. Apparently, adrenarche has an anabolic effect on bone, which is manifested especially in the shaft of long bones. A clear sex dimorphism exists for the influence of adrenal steroids on metaphyseal bone, whereby cortisol negatively affects prepubertal male bone and hermaphrodiol (17b-Adiol) positively predicts the variability of bone in prepubertal girls.