dc.contributor.author
Neuß, Heiko
dc.date.accessioned
2018-06-07T16:59:21Z
dc.date.available
2011-11-21T09:19:41.669Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/3247
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-7447
dc.description.abstract
Die COX ist ein zentrales Enzym in der Genese von Schmerzen, Entzündungen und
in der Kanzerogenese. Hierbei ist die COX-2 von besonderem Interesse, da sie
in Tumorzellen und im traumatisierten Gewebe induziert wird, wohingegen die
COX-1 sowohl in der Tumorentstehung, im Tumorprogress, als auch in der
Schmerzinduktion und Inflammation eine untergeordnete Rolle spielt. In unseren
Forschungsarbeiten haben wir uns zunächst mit dem Abbau der COX-2 beschäftigt.
Wir konnten zeigen, dass die COX-2 vor der Proteolyse durch Ub markiert wird,
um anschließend über das 26S Proteasom abgebaut zu werden, dem wichtigsten
proteolytischen System in eukaryotischen Zellen. Die Ubiquitinierung erfolgt
über Cul-abhängige Ligasen. Der CSN Komplex beeinflusst den Abbau von
Proteinen in der Zelle und ebenso die Proteolyse der COX-2. Die COX-2 bindet
an das CSN und wird so vor dem Abbau geschützt. Letztlich scheint die COX-2
Proteolyse über einen Superkomplex aus dem CSN, dem 26S Proteasom und Cul-RING
Ligasen abzulaufen. Speziell Parecoxib, anders als Celecoxib oder Rofecoxib,
nimmt direkten Einfluss auf den Abbau der COX-2. Parecoxib führt zu einem
beschleunigten Ub-abhängigen Abbau der COX-2. Scheinbar kommt es zu einer
Konformationsänderung der COX-2 durch Parecoxib, wodurch die COX-2 optimal
ubiquitiniert und somit beschleunigt abgebaut wird. Die Folgen
unterschiedlicher COX Inhibitoren, sowohl ein COX-1 - (Resveratrol) und
selektiver COX-2 Inhibitor (Valdecoxib), als auch ein unselektives NSAR mit
der Blockade beider Isoformen (Metamizol), wurde in einer randomisierten,
Plazebo-kontrollierten tierexperimentellen Studie untersucht. Aufgrund der
zentralen Funktion der COX in der Defektheilung und Neovaskularisation, haben
wir die Anastomosenfestigkeit und Insuffizienzrate nach einer
Kolonsegmentresektion im Kaninchenmodell getestet. Ergänzend wurde die
Kapillardichte im Bereich der Darmnaht ausgezählt. Wir konnten zeigen, dass
keines der Medikamente die Komplikationsrate, die Anastomosenfestigkeit oder
die Kapillardichte negativ beeinflusst. Eine Hemmung der COX – selektiv oder
nicht selektiv – scheint zu keiner relevanten Änderung der Komplikationen nach
Kolonresektionen zu führen. Selbiges kann ebenso auf Basis der folgenden
Studien, bezüglich der Wundheilung der Haut, postuliert werden. Im Rahmen
zweier standardisierter Operationen, der RILND und der RALND wurde zunächst
unsere multimodale systemische Schmerztherapie, basierend auf NSAR, evaluiert.
Die postoperativen Schmerzen wurden mittels einer VAS dokumentiert, sowie die
exakten Schmerzmitteldosen als auch die Komplikationen im postoperativen
Verlauf in einer Datenbank registriert. Wir konnten zeigen, dass wir ein
funktionierendes postoperatives Schmerz-management besaßen. Die
Komplikationsrate entsprach der, aus den angegebenen Daten der internationalen
Literatur. Patienten mit Komplikationen hatten, im Vergleich zu den Patienten
ohne Komplikationen, relevant mehr Schmerzen vor allem am ersten
postoperativen Tag (p = 0.047). Der erhöhte Schmerzlevel könnte ursächlich aus
einer vermehrten Induktion der COX-2 resultieren, wodurch eine verstärkte
lokale Entzündungsreaktion und periphere Sensibilisierung für Schmerzen
resultiert, und somit Komplikationen sekundär wahrscheinlicher werden. Vor dem
Hintergrund der Morbidität der RALND, verbunden mit dem erhöhten Schmerzlevel,
vor allem am ersten postoperativen Tag, haben wir im Rahmen einer
prospektiven, randomisierten, doppelt verblindeten, Plazebo-kontrollierten
Studie eine Veränderung unserer multimodalen Schmerztherapie untersucht.
Parecoxib wurde 2 Stunden vor der Operation appliziert. Diese präemptive
Analgesiegruppe (n = 16) wurde mit dem bisherigen standardisierten
Analgesiekonzept verglichen (n = 16). Wir konnten insgesamt eine Verbesserung
im postoperativen Ablauf der Patienten aus der präemptiven Analgesiegruppe
feststellen. Die Patienten hatten signifikant weniger Schmerzen im
postoperativen Verlauf und speziell am ersten Tag nach der Operation (p =
0.04). Auch die postoperative Erschöpfung (Fatigue) war durch die selektive,
präemptive COX-2 Inhibition reduziert (p = 0.05). Die additive Einnahme von
Schmerzmitteln war in der Verumgruppe, im Vergleich zur Kontrollgruppe,
verringert. Die Komplikationsrate war in beiden Gruppen gleich. Erklärungen
für die reduzierten Schmerzen, durch eine selektive, präemptive COX-2
Inhibition, wäre der Wirkspiegel des Coxibs zum Beginn der chirurgischen Noxe.
Die induzierten COX 2 Enzyme werden schon initial blockiert, wodurch die
bedingten PG, aus dem katalysierten Abbau der Arachidonsäure, nicht oder
verringert gebildet würden, so dass eine periphere und zentrale
Sensibilisierung reduziert werden könnte. Zusätzlich führt Parecoxib zu einer
beschleunigten Proteolyse der COX-2, was zu einem Langzeiteffekt der
präemptiven Analgesie beitragen könnte. Aus den gesammelten Daten kann
abgeleitet werden, dass der Abbau und die Inhibition der COX in der klinischen
Wirkung eng miteinander verbunden sind. Der Einsatz unterschiedlicher COX
Inhibitoren ist chirurgisch, im Rahmen der perioperativen Schmerztherapie, von
besonderem Interesse. Neben einem multimodalen Analgesiekonzept, sind vor
allem erweiterte Therapieansätze, wie der präemptive Einsatz der Analgetika,
eine Möglichkeit postoperative Schmerzmittel zu reduzieren, und zugleich eine
effektivere Analgesie zu erzielen, ohne spezifische Komplikationen zu erhöhen.
de
dc.description.abstract
The cyclooxygenase (COX) is a central enzyme in the genesis of pain,
inflammation and carcinogenesis. Two major isoforms, COX-1 and COX-2, have
been described. The COX-1 is constitutively expressed in most tissues and has
housekeeping functions, whereas the COX-2 is the inducible isoform, expressed
under conditions of inflammation and tumor growth. First, we researched the
degradation of the COX-2 enzyme. We were able to demonstrate, that the COX-2
protein was ubiquitinated before proteasome-dependent proteolysis. Enzymes
that ubiquitinate proteins called ubiquitin (Ub) ligases. An important
regulator of protein ubiquitination is the COP9 signalosome (CSN). We could
show for the first time, that CSN controls the COX-2 stability towards the
ubiquitin proteasome system (UPS). Binding of COX-2 to the CSN protects the
protein towards degradation by the UPS. Presumably COX-2 proteolysis is
channeled by a super-complex of CSN, the 26S proteasome and Ub ligases.
Selective COX-2 inhibitors (Coxib) influence the stability of the COX-2
protein. In addition Parecoxib, but not Celecoxib or Rofecoxib, significantly
accelerated COX-2 degradation by the UPS. Consecutively, we designed a placebo
controlled trial in a rabbit model to investigate the influence of
differentiated inhibition of the COX isoforms. We tested a specific COX-1
inhibitor (Resveratrol), a selective COX-2 inhibitor (Valdecoxib) and an
unselective non steroidal inflammatory drug (NSAID) (Metamizole) against a
placebo vehicle. Because of a central function of the COX enzyme in
neovascularisation and defect healing, we tested the influence of COX
inhibition on anastomotic healing after large bowel resection and vessel
density in anastomotic region. We demonstrated that inhibition of COX isoforms
causes no significant differences in anastomotic healing or new vessel
formation in the anastomotic region. We postulate that the selective or
unselective inhibition of the COX causes no higher rate of postoperative
complications after large bowel resection. In a clinical setting treatment of
two standardized operations were evaluated, the radical inguinal/iliacal lymph
node dissection (RILND) and the radical axillary lymph node dissection
(RALND), to investigate our standardized multimodale postoperative systemic
analgesic therapy, based on NSAID. The level of pain, registered via a visual
analogue scale (VAS), the exact amount of postoperative analgesic medication
and the rate of surgical complications were registered in a prospective
database. We postulated that our standardized analgesic therapy was
sufficient. The rate of postoperative complications was comparable to data
from international literature. We discovered that patients with surgical
complications had significant more pain at the first postoperative morning
after surgery (p=0.047). The increased level of pain could be a result of an
induction of COX-2 which causes an increased local inflammation and peripheral
sensitization which results in a higher level of pain and could entail to a
higher rate of postoperative complications. Against the background of the high
morbidity after RALND in correlation to a higher level of postoperative pain,
we investigated a change of our perioperative analgesic regime in a
prospective randomized, placebo-controlled trial. Patients of the treatment
group (n=16) received Parecoxib intravenously two hours before surgery
(preemptive analgesia) in correlation to a control group receiving our
standardized postoperative analgesic medication (n=16). Patients of the
preemptive analgesia group had a better outcome after RALND. The postoperative
pain was significantly reduced (p=0.04). Patients of the treatment group had
less fatigue (p=0.05) and the amount of the postoperative analgesic medication
was reduced either (p=0.04). Rates of postoperative complications were
comparable between both groups. The inhibition of the inducible COX-2 enzyme
starts immediately after the injury, whereby the cascade of degradation from
arachodonic acid to prostaglandines is blocked, which could cause less
sensitization and reasonable less pain. We detected an accelerated COX-2
degradation by Parecoxib as well, which could result in long acting effects of
a preemptive Parecoxib analgesia. In conclusion our data suggest that
degradation and inhibition of the COX are associated in clinical outcome. The
use of different COX inhibitors in perioperative pain therapy is surgically of
particular interest. Beside a multimodale postoperative analgesic concept, the
enhanced application in a preemptive setting of pain medication could reduce
the level of pain without increasing surgical complications.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
preemptive analgesia
dc.subject
anastomotic leak
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Abbau und Inhibition der Cyclooxygenase
dc.contributor.contact
heiko.neuss@charite.de
dc.contributor.firstReferee
Professor Dr. med. E. Neugebauer, Witten/Herdecke
dc.contributor.furtherReferee
Professor Dr. med. Dr. h.c. W. Hohenberger, Erlangen
dc.date.accepted
2011-10-24
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000034516-7
dc.title.subtitle
eine Analyse aus Grundlagenforschung, Tierexperiment und Klinik
dc.title.translated
Degradation and inhibition of cyclooxygenase
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000034516
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000010276
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access