Endotheliale Regulation: Untersuchungen zu humoralen und zellulären Faktoren der endothelialen Schädigung und Regeneration

Abstract

In der vorgelegten Arbeit werden Ergebnisse zu dem Forschungsschwerpunkt der endothelialen Schädigung und Regeneration beim Menschen vorgelegt. Das Verständnis über den Einfluss von Faktoren auf das Endothel hat sich im Laufe der Jahre, in dem diese Arbeit entstand, stark gewandelt. Anfänglich herrschte die Vorstellung, dass lediglich so genannte „klassische Risikofaktoren“, wie Rauchen, Diabetes mellitus, Bluthochdruck, genetische Belastung und erhöhte Blutfette einen Einfluss auf das Endothel haben. Beim Menschen werden zur Messung der Endothelfunktion, deren Störung ein essentieller Schritt in der Pathogenese der Atherosklerose ist, Surrogatparameter wie die endothelabhängige Dilatation oder humorale und zelluläre Messgrößen herangezogen. Unmittelbare, lokale Flussverhältnisse schalten Gene in der Zelle an- oder aus und regulieren hierüber Funktionalität, programmierten Zelltod – die Apoptose-, das Zytoskelett, entzündliche Aktivierung oder Sekretion bestimmter endothelialer Faktoren. Dies beeinflusst entscheidend die Konzentration löslicher humoraler Faktoren wie VEGF und lösliches VCAM. Die Konzentration des löslichen Flt-1 im Blut, dem Antagonisten von VEGF, scheint keinen direkten Einfluss auf die Endotheldysfunktion zu haben. Für die Integrität des Endothels sind sowohl endotheliale Schädigung, wie auch das Ausmaß der endothelialen Regeneration entscheidend. Eine niedrige Anzahl zirkulierender Progenitorzellen, ein Surrogatparameter für die endotheliale Regeneration, hat einen wichtigen Einfluss auf, und ist prädiktiv, für das Auftreten zukünftiger kardiovaskulärer Komplikationen. Die endotheliale Regeneration einerseits und das Ausmaß der Endothelzellapotose andererseits lassen sich medikamentös durch Statine beeinflussen. Im Gegensatz hierzu hat die alleinige potente Lipidreduktion durch Ezetimibe keinen Einfluss auf die endotheliale Schädigung und Regeneration gehabt. Hierdurch wurde ein weiterer pleiotroper Effekt der Statine belegt. Das Endothel interagiert mit immunkompetenten Zellen. Hier kommt ihm eine Schlüsselrolle bei der chronischen subklinischen Transplantatabtoßung mit Entwicklung der Transplantatvaskulopathie zu. Es konnte gezeigt werden, dass die Zusammensetzung zirkulierender Lymphozyten nach Passage durch ein Transplantat beeinflusst wird, und dass es zu einer Migration von tolerogenen Zellen in das humane Transplantat kommt. Virale Infekte führen nicht nur unspezifisch zu einer vorübergehenden Schädigung und Aktivierung des Endothels. Durch Infektion mit dem humanen Parvovirus B19 ließen sich spezifisch Schädigung von reifen Endothelzellen, wie auch Beeinflussung der Zellen der endothelialen Regeneration nachweisen. Zusammmenfassend werden in dieser Arbeit Untersuchungen zu humoralen und zellulären Faktoren der endothelialen Schädigung und Regeneration bei Patienten mit atherosklerotischer und immunologisch bedingter endothelialer und kardialer Schädigung vorgestellt.

In the provided paper results focussing on endothelial damage and regeneration in humans are presented. In humans surrogates such as measuring endothelial function, humoral or cellular factors give insight into the apthogenesis of atherosclerotic disease. As response to local or systemic damage, apoptosis and function of endothelial cells is altered, inflammatory activation occurs, as well as secretion of endothelial-specific factors. Thus, concentrations of soluble VCAM-1 or VEGF are modified according to physiological alterations of perfusion. Soluble flt-1, the antagonist of VEGF seems to be unrelated to endothelial dysfunction. Integrity of the endothelium is a result of endothelial damage and regeneration through circulating progenitor cells. Number of these cells have a direct prognostic effect on clinical outcome in ahterosclerosis. Endothelial regeneration is improved through statin therapy in patients with coronary artery disease. Transplant vasculopathy is a limiting step in long-term outcome after heart transplantation and tolerogenic cells are influenced after passage through the cardiac allograft. Finally, infection with parvovirus B19 has been shown to affect endothelial cell apoptosis and regeneration.