Immunhistochemische Untersuchungen zur Bedeutung Mitose-assoziierter Kinasen des Chromosomal Passenger Komplexes bei Gastroenteropankreatischen Neuroendokrinen Neoplasien: Potenzielles Target und innovative Ansätze in der Diagnostik

Abstract

Einleitung: Die Gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Neoplasien (GEP-NENs) stellen eine seltene, aber zunehmende Tumorentität dar. Diese heterogene Tumorgruppe weist unterschiedliches Wachstumverhalten auf. Aufgrund der breiten biologischen Heterogenität hinsichtlich Krankheitsverlauf und Prognose stellt die Behandlung eine große Herausforderung dar. So können metastasierte NENs beispielsweise jahrelang klinisch kontrollierbar bleiben, im späteren Stadium aber einen fulminanten Verlauf annehmen. In diesem Zusammenhang ist nach wie vor die Frage nach prädiktiven Biomarkern von besonderem Stellenwert. Die vorliegende Arbeit untersucht in diesem Zusammenhang das Expressionsverhalten Mitose-relevanter Kinasen des Chromosomal Passenger Komplexes.

Methode: Das Expressionsverhalten von Survivin, Aurora Kinase B, FOXM1, IGF-1R, STAT3 und pSTAT3 wurde immunhistochemisch untersucht. Relevante Verlaufsinformationen über Tumorprogress, Sterbedatum und Todesursache wurden in einem gut definierten Kollektiv mit 75 Patienten erhoben. In der statistischen Untersuchung wurde das Expressionsverhalten der untersuchten Kinasen hinsichtlich Grading ausgewertet. Die prognostische Bedeutung der Expression wurde anhand des 5-Jahres-Follow ups statistisch errechnet.

Ergebnisse: Zytoplasmatische Aurora B- Expression wurde ausschließlich in G1/G2-Tumoren nachgewiesen, nukleäre Expression dagegen in G3- Tumoren. Zudem wurde eine hohe FOXM1 Co-Expression bei G3 NECs nachgewiesen. Die Marker zeigten eine signifikante Korrelation zueinander und sind mit einer schlechten Prognose verbunden. 14 Die Expression von Aurora Kinase B im Kern ist direkt mit dem Differenzierungsgrad, Tumorprogression und Aggressivität einer GEP-NEN- Erkrankung, sowie mit der Überexpression anderer Regulatoren der Mitose assoziiert, inklusive Survivin im Kern und FOXM1.

Diskussion: In der vorliegenden Arbeit wurde erstmalig das Expressionsverhalten von Aurora B und deren Co-Regulatoren bei GEP-NETs untersucht. Der routinemäßige Nachweis dieser Parameter als Set erscheint biologisch relevanter als Ki-67 allein und kann die Individualisierung der Therapiestrategien bei GEP-NENs erleichtern. Eine bessere Beschreibung der heterogenen G3-Tumore als G3 NET und G3 NEC kann so die Subgruppen besser definieren.

Objective Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms (GEP-NENs) are rare and heterogeneous in their tumor biology. The growth pattern ranges from well- differented to fast growing, undifferenciated aggressive types of carcinomas. Therapeutic options to prevent growth and dissemination of GEP-NENs are still not satisfactory. Members of the chromosomal passenger complex play role in cell cycle progression. Aberrant expression occurs in different solid tumor entities. Little is known about their functional role in GEP-NENs. The aim of this study ist to study their expression in human GEPNENs. Methods Tumor tissues from 75 patients were studied immunohistochemically with Anti-Survivin and AIM 1 antibody. Furthermore the expression of FOXM1, IGF-1R, STAT3 and pSTAT3 was also examined by performing immunohistochemistry. The expression pattern was correlated with follow up data such as tumor progression, time of death and cause of death. The prognostic significance of expression was statistically calculated using 5- year follow-up. Results The immunohistochemical analysis of Survivin and Aurora Kinase B revealed a nuclear overexpression in a significant portion of tumors. In addition, high FOXM1 coexpression was detected in G3 NECs. The markers showed significant correlation with each other and are associated with poor prognosis. Cytoplasmic Aurora Kinase B expression was detected exclusively in G1/G2 tumors, whereas nuclear expression was detected in G3 tumors. Aurora Kinase B is directly associated with the degree of differentiation, tumor progression, and aggressiveness of GEP-NEN disease, as well as with overexpression of other regulators of mitosis, including Survivin and FOXM1. Conclusion In this study the expression behavior of Aurora Kinase B and its co-regulators was investigated for the first time in GEP-NETs. Routine detection of these parameters as a set appears to be more biologically relevant than Ki-67 alone and may facilitate individualization of therapeutic strategies in GEP-NENs. A better description of heterogeneous G3 tumors as G3-NET and G3-NEC can thus be better defined as subgroups.