Der Einfluss spender- und empfängerspezifischer Faktoren auf das Outcome nach Nierentransplantation

Abstract

Hintergrund: Die Nierentransplantation ist die Therapie der Wahl bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz. Ziel der Arbeit ist es, Faktoren zu untersuchen, die vor der Transplantation ermittelt werden können und die sich auf das Outcome auswirken. Hierbei wird der Fokus auf Komorbiditäten und anti-HLA-Immunisierung als empfängerspezifische Faktoren sowie auf die prognostische Einschätzung der Organqualität mittels „Living Kidney Donor Profile Index“ (LKDPI) als spenderspezifischer Faktor gelegt. Durch das bessere Verständnis dieser Variablen und deren Auswirkungen kann sowohl eine optimierte Allokation als auch eine individuelle Nachsorge und somit ein besseres Outcome erreicht werden. Insbesondere die individuelle Bedeutung einer Immunisierung gegen HLA- Klasse I und II sowie der Einfluss einzelner Komorbiditäten auf immunologische Parameter wie de novo donorspezifische Antikörper (dnDSA), Antikörper-vermittelte Abstoßungsreaktionen (ABMR) oder T-Zell-vermittelte Abstoßungsreaktionen (TCMR) sind bislang nicht genauer untersucht worden. Zudem soll erstmals die Validierung des LKDPI in einer europäischen Kohorte erfolgen und ein Vergleich zu US-amerikanischen Daten gezogen werden. Methodik: In drei separaten retrospektiven Langzeit-Beobachtungsstudien wurden jeweils 1150, 839 und 1305 Patienten eingeschlossen, die an der Charité Berlin nierentransplantiert wurden. Ergebnisse: Patienten mit einer nicht-donorspezifischen anti-HLA-Immunisierung hatten ein höheres Risiko für dnDSA (49,9% vs. 18,7%; p<0,001) und ABMR (15,7% vs. 5,1%; p<0,001). In einer multivariaten Analyse zeigte sich eine prätransplant anti-HLA-Immunisierung gegen HLA-Klasse I als unabhängiger Risikofaktor für dnDSA, ABMR und ein für Tod zensiertes Transplantatversagen (HR 2,76; p<0.001, HR 4,16; p<0,001 und HR 2,07; p<0,001). Die koronare Herzkrankheit war ein unabhängiger Risikofaktor für ein reduziertes Gesamtüberleben (HR 1,70; p=0,002), während eine chronische Herzinsuffizienz und pAVK signifikant mit einem verringerten Transplantatüberleben assoziiert waren (HR 2,20; p=0,003 und HR 1,80; p=0,013). Diabetes mellitus zeigte eine unabhängige Assoziation mit ABMR und TCMR (HR 2,27; p=0,03 und HR 1,46; p=0,02). Der Vergleich von LKDPI/KDPI Untergruppen (0-20, 21-40) zeigte ein vergleichbares Transplantatüberleben. Der LKDPI war ein unabhängiger Risikofaktor für Transplantatversagen (HR 1,15; p=0,049). Es zeigte sich eine Diskrimination des LKDPI von AUC 0,55. Im Vergleich zu einer US-amerikanischen Kohorte hatten unsere Patienten einen höheren medianen LKDPI (12,8 vs. 16,9) und KDPI (50 vs. 69), jedoch war das 10-Jahres-Transplantatüberleben niedriger in der US-Kohorte (79% vs. 84%). Zusammenfassung: Die vorliegende Arbeit identifiziert Risikofaktoren für ein reduziertes immunologisches Outcome und ermöglicht so eine individualisierte Nachsorge von Hochrisikopatienten. Es erfolgte erstmalig eine externe Validierung des LKDPI. Infolge begrenzter diskriminativer Stärke ergeben sich jedoch Limitationen bei der klinischen Anwendbarkeit dieses Risiko-Scores für die prognostische Einschätzung von Lebendspenden.

Background: Kidney transplantation is the treatment of choice for patients with end-stage renal disease. The aim of this work is to investigate pretransplant factors that affect the outcome of renal transplantation. Our main focus is on comorbidities and anti-HLA immunization as recipient-specific factors and on the prognostic assessment of organ quality using the „Living Kidney Donor Profile Index“ (LKDPI) as a donor factor. A better understanding of these variables and their effects can contribute to an optimized allocation, individual follow-up care and thus to a better outcome of kidney transplantations. In particular, the individual importance of immunization against HLA class I and II as well as the influence of individual comorbidities on immunologic parameters such as de novo donor-specific antibodies (dnDSA), antibody-mediated rejections (ABMR) or T-cell-mediated rejections (TCMR) have not yet been studied in detail. In addition, the LKDPI was validated for the first time in a European cohort and a comparison with US data was drawn. Methods: In three separate retrospective long-term observational studies, 1150, 839, and 1305 patients were included, who received kidney transplants at Charité Berlin. Results: Patients with non-donor-specific anti-HLA immunization had a higher risk of dnDSA (49.9% vs. 18.7%; p<0.001) and ABMR (15.7% vs. 5.1%; p<0.001). In our multivariate analysis, pretransplant anti-HLA immunization against HLA class I was shown to be an independent risk factor for dnDSA, ABMR and death censored graft failure (HR 2.76; p<0.001, HR 4.16; p<0.001 and HR 2.07; p<0.001). Coronary artery disease was an independent risk factor for reduced overall survival (HR 1.70; p=0.002), while chronic heart failure and pAVD were significantly associated with reduced graft survival (HR 2.20; p=0.003 and HR 1.80; p=0.013, respectively). Diabetes mellitus showed an independent association with ABMR and TCMR (HR 2.27; p=0.03 and HR 1.46; p=0.02, respectively). Comparison of LKDPI/KDPI subgroups (0-20, 21-40) showed comparable graft survival. LKDPI was an independent risk factor for graft failure (HR 1.15; p=0.049). The discriminative strength of LKDPI was 0.55. Compared to a US cohort, our patients had a higher median LKDPI (12.8 vs. 16.9) and KDPI (50 vs. 69), but 10-year graft survival was lower in the US cohort (79% vs. 84%). Summary: The present work identifies risk factors for a reduced immunologic outcome and thus enables individualized follow-up care for high-risk patients. The LKDPI was validated externally for the first time. With limited discriminative strength, however, there are limitations with regard to the clinical applicability of this risk score for the prognostic assessment of living kidney donations.