Background and Objective: Due to the increasing number of long-term survivors, cancer-related cognitive impairment is attracting growing attention in prostate cancer patients. Although primarily studied in the context of androgen deprivation therapy, cognitive impairment frequently occurs independently of cancer treatment. In recent years, new neuronal autoantibodies directed against cell-surface antigens have been identified. Specifically, antibodies targeting the NMDA receptor are highly prevalent in cancer patients and have been associated with cognitive impairment and dementia. Therefore, this study aims to assess the prevalence of these antibodies and evaluate their role as potential mediators of cancer-related cognitive impairment in prostate cancer. Patients and Methods: A total of 187 patients with prostate cancer were recruited at the Department of Urology, Charité-Universitätsmedizin Berlin and local outpatient clinic between February and September 2015. Neuronal autoantibody testing was performed using a well-established commercial assay. A subgroup of 102 patients without confounding factors for cognitive dysfunction underwent neurological examination and comprehensive neuropsychological assessment using a detailed neuropsychological test battery. Prevalence of cognitive impairment was assessed following the definition of the “International Cognition and Cancer Task Force” and compared between antibody-positive and antibody-negative patients, as well as between antibody subgroups. Results: Neuronal autoantibodies were detected in 18.2% (34/187) of prostate cancer patients. The majority of antibodies were directed against neuronal surface antigens (27/187 [14.4%]), predominantly antibodies of the IgA and IgM isotype directed against the NMDA receptor (26/187 [13.9%]). Antibodies directed against intracellular epitopes were identified in 5.3% (10/187) of patients. Forty-eight percent (49/102) of patients presented cognitive impairment. Antibody-positive patients had 4-fold higher odds to have a verbal memory deficit compared to antibody-negative patients (33.3% [6/18] vs. 10.7% [9/84]; OR 4.2, 95% CI 1.3-13.8, p=0.014). The subgroup of patients with IgA/IgM NMDA receptor antibodies similarly showed a significantly higher frequency of verbal memory deficits (46.2% [6/13] vs. 10.7% [9/84]; OR 7.1, 95% CI 2.0-26.0, p=0.001). In addition, patients with IgA NMDA receptor antibodies showed reduced performance on visuospatial memory tasks. Logistic and linear regression models confirmed IgA/IgM NMDA receptor antibodies as an independent predictor of memory impairment. Conclusion: Neuronal autoantibodies, especially antibodies targeting neuronal surface epitopes, occur in a large number of prostate cancer patients. IgA and IgM NMDA receptor antibodies are associated with increased odds for memory impairment. Therefore, these neuronal antibodies, indicative of a tumor-associated immune-response against the nervous system, may represent an important pathogenic factor in cancer-related cognitive impairment in prostate cancer.
Hintergrund und Zielsetzung: Tumor-assoziierte kognitive Defizite werden zunehmend als relevante Komplikation von Tumorerkrankungen erkannt. Bei Patienten mit Prostatakarzinom spielt dies eine zunehmende Rolle aufgrund der steigenden Lebenserwartung und des hierdurch vermehrten Langzeitüberlebens. Bisher wurden kognitive Defizite bei Prostatakarzinom-Patienten vorwiegend im Rahmen einer Hormontherapie untersucht. Relevante kognitive Defizite können jedoch auch unabhängig von der Tumortherapie auftreten. In den letzten Jahren wurden neue neuronale Antikörper gegen Zelloberflächenantigene identifiziert. Insbesondere Antikörper gegen den NMDA-Rezeptor zeigen eine hohe Prävalenz in Tumorpatienten und wurden im Zusammenhang mit kognitiven Defiziten und Demenz beschrieben. In dieser Studie sollen daher die Prävalenz neuronaler Autoantikörper und deren Assoziation mit kognitiven und neurologischen Defiziten bei Patienten mit Prostatakarzinom untersucht werden. Methoden: Insgesamt wurden 187 Patienten mit Prostatakarzinom zwischen Februar und September 2015 in der Klinik für Urologie, Charité-Universitätsmedizin Berlin und in einer urologischen Fachpraxis eingeschlossen. Die Antikörperdiagnostik erfolgte mittels standardisierter kommerzieller Verfahren. Nach Ausschluss von Patienten mit möglichen Stör- und Einflussfaktoren auf die kognitive Funktion, wurde eine Untergruppe von 102 Patienten neuropsychologisch und neurologisch untersucht. Die Prävalenz kognitiver Defizite wurde nach den standardisierten Kriterien der „International Cognition and Cancer Task Force“ bewertet und zwischen Antikörper-positiven und Antikörper-negativen sowie zwischen Antikörper Subgruppen verglichen. Ergebnisse: Neuronale Antikörper wurden im Serum von 18.2% (34/187) der Prostatakarzinom-Patienten detektiert. Der Großteil der Antikörper war gegen Oberflächenantigene (14.4% [27/187]) gerichtet, am häufigsten fanden sich NMDA-Rezeptor Antikörper (13.9% [26/187]) vom IgA- und IgM-Subtyp. Antikörper gegen intrazelluläre Antigene wurden bei 5.3% (10/187) der Patienten nachgewiesen. Ein kognitives Defizit wurde in 48% (49/102) der Prostatakarzinom-Patienten identifiziert. Antikörper-positive Patienten zeigten im Vergleich zu den Antikörper-negativen Patienten signifikant häufiger ein Defizit im verbalen Gedächtnis (33.3% [6/18] vs. 10.7% [9/84]; OR 4.2, CI 1.3-13.8, p=0.014). Die Subgruppe von Patienten mit IgA/IgM NMDA-Rezeptor-Antikörpern zeigte ebenfalls signifikant häufiger ein Gedächtnisdefizit im Vergleich zu den Antikörper-negativen Patienten (46.2% [6/13] vs. 10.7% [9/84]; OR 7.1, 95% CI 2.0-26.0, p=0.001). Zudem zeigte die Patientengruppe mit IgA NMDA-Rezeptor-Antikörpern im Vergleich zu den Antikörper-negativen Patienten ein signifikant schlechteres Testergebnis im Bereich von verbalem und räumlichem Gedächtnis. IgA und IgM NMDA-Rezeptor-Antikörper konnten mittels logistischer und linearer Regression als unabhängige Prädiktoren für Gedächtnisdefizite bestätigt werden. Fazit: Neuronale Autoantikörper, insbesondere Antikörper gegen neuronale Oberflächenantigene, treten in einem hohen Anteil von Prostatakarzinom-Patienten auf. IgA und IgM NMDA-Rezeptor-Antikörper zeigen einen Zusammenhang mit Gedächtnisdefiziten. Diese neuronalen Oberflächen-Antikörper, hinweisend für eine tumor-induzierte Immunantwort gegen das Nervensystem, stellen deshalb möglicherweise einen wichtigen pathogenetischen Faktor in der Entstehung von tumor-induzierten Gedächtnisdefiziten in Prostatakarzinom-Patienten dar.
