Histologische Veränderungen des linken Ventrikels und der Niere nach experimenteller Reduktion einer definierten Anzahl von Nephronen und das protektive Potential einer ACE-Hemmung im Rattenmodell

Abstract

Eine reduzierte Anzahl an funktionsfähigen Nephronen spielt eine zentrale Rolle bei der Entstehung einer art. Hypertonie und kardiovaskulären Endorganschäden. Daher untersuchten wir den Effekt einer definierten reduzierter Anzahl funktionsfähiger Nephrone auf histologische linksventrikuläre und renale Veränderung sowie das protektive Potential einer ACE-Hemmung bei einem Nephrondefizit. Normotensive, männliche Wistarratten wurden mit Munich-Wistar-Frömich (MWF) Rattenstamm verglichen, welche einem genetisch bedingtem Nephronmangel aufweißen. Von beiden Rattenstämmen wurde an einigen Tieren eine operativ 5/6 Nephrekomie (Nx) unterzogen, so dass 4 verschieden Gruppen mit unterschiedlicher Anzahl an Nephronen verglichen werden konnten. (Wistar sham 100% Nephrone, MWF sham 60%, Wistar Nx 16%, MWF Nx 10%) Des Weiteren wurden einige der Nx Tiere beider Gruppen mit einem ACE- Hemmer behandelt (1mg/kgKG/Tag). Der Blutdruck (SBD), das linksvenrikuläre Gewicht (LV), das Serumkreatinin (Sk) und die Ablumin-/Proteinurie (A/P) stiegen mit Abnahme der funktionsfähigen Nephrone an (p>0,05). Die interstitielle und perivaskuläre Fibrose am Herzen stieg in beiden Gruppen nach Nx ebenfalls an (p < 0,05). Interessanterweise zeigten der Wistarstamm schon bei den sham operierten Tieren einen signifikant höhere kardiale Fibrose als der MWF-Stamm. Eine ACE-Hemmung konnte die Ausbildung einer Fibrose in beiden Gruppen siginifikant vermindern (p>0,05). An der Niere stieg die interstitielle Fibrose (iF), der tubolointerstitielle damage Index (TDI) und die Glomerulosklerose (Gs) signifikant mit sinkender Nephronzahl an (p <0,05). Eine ACE-Hemmung bewirkte auch hier eine signifikante Reduzierung der histologischen Veränderungen gegenüber den nichtbehandelnden Tieren. Die Ergebnisse zeigen, dass die histologischen Veränderungen der Niere mit dem SDB, LV, Sc und der A/P sowie mit der Anzahl funktionsfähiger Nephrone korrelieren. In Gegensatz dazu zeigte sich am linken Ventrikel eine starke genetische Abhängigkeit bei der Entwicklung einer kardialen Fibrose. Allerdings zeigte sich innerhalb der beiden Stämme eine Zunahme der kardialen Fibrose bei Reduktion der Nephronzahl. Sowohl die histologischen linksventrikulären wie auch die renalen histologischen Veränderungen konnten durch die Behandlung mit einem ACE-Hemmer stark reduziert werden.

Reduced nephron number plays a central role for the development of arterial hypertension and cardiovascular endorgan damage. Therefore we examined the effect of a defined nephron number (NN) reduction on left ventricle (LV) and renal histology. Moreover, the protective potential of ACE-inhibition was investigated with defined NN. Male animals of the normotensive Wistar rat strain were compared to Munich- Wistar-Frömter (MWF) rat with inherited NN reduction. Beginning at the age of 12 weeks Sham operated animals of both strains were compared to animals with 5/6 renal mass ablation (Nx). This resulted in four groups with defined NN reduction (Wistar 100%, MWF 60%, Wistar Nx 16%, MWF Nx 10%). ACE-inhibition with Ramipril was performed in an additional Wistar Nx- and MWF Nx- group (1mg/kgBW/d). Animals were treated for 4 weeks Blood pressure (BP), LV-mass (LVM), serum-creatinine (SC), albuminuria (Ualb), proteinuria (Uprot) was significantly correlated with NN reduction (p < 0.05). Interstitial and perivascular fibrosis increased after Nx in both stains (p <0.05). Interestingly the MWF strain exhibited a lower fibrosis index already in the sham- operated animals and the MWF Nx group compared to the Wistar strain. ACE-inhibition resulted in reduction of perivascular and interstitial fibrosis in both strains (p < 0.05). In the kidneys the glomerulosclerosis index (GSI), the tubulointerstitial damage index (TDI) and the interstitial fibrosis continuously increased with defined NN reduction. ACE-inhibition resulted in significant reduction of GSI, TDI, and interstitial fibrosis compared to the untreated Wistar Nx- and MWF Nx - group respectively (p <0.05). These results clearly indicate that NN and renal histological changes are correlated with BP, LWM, SC, Ualb and Uprot. In contrast LV perivascular and interstitial fibrosis were determined by a combination of genetic - strain depended - factors and Nx. ACE-inhibition exhibited a strong protective effect on histological alterations of the LV and the kidneys.