Die 11ß-HSDs sind mikrosomale Enzyme, die die Umwandlung von aktiven 11 -Hydroxy-Steroiden (z.B. Cortisol) in inaktive 11-Oxo-Steroide (z.B. Cortison) und vice versa bewirken. In der Leber findet durch die 11ß-HSD-1 katalysiert hauptsächlich eine Reduktion, also eine Aktivierung der Glucocorticoide statt, während in der Niere durch die 11ß-HSD-2 eine Oxidation und damit eine Inaktivierung der Glucocorticoide beschleunigt wird. Dies ist aus drei Gründen therapeutisch interessant: 1.) Durch Administration von inaktiven 9a- fluorierten Dehydrosteroiden (z.B. 11-Dehydro-Dexamethason) könnte bei Hemmung der hepatischen 11ß-HSD-1 eine selektive renale Immunsuppression erreicht werden ("renales Glucocorticoid targeting"). Die zahlreichen systemischen Nebenwirkung einer Langzeittherapie mit Glucocorticoiden ließen sich dadurch vermindern. 2.) Bei Diabetes mellitus Typ 2 kommt es zu einer Induktion der 11ß-HSD-1, die eine Erhöhung der lokalen hepatischen Cortisol-Konzentration bewirkt. Da Cortisol zu einer vermehrten Gluconeogenese führt, wird die Insulinresistenz gefördert. Ein selektiver 11ß-HSD-1-Inhibitor könnte therapeutisch eine Verminderung der hepatischen Insulinresistenz bewirken. 3.) Eine weitere Erkrankung, auf die sich ein selektiver 11ß-HSD-1-Inhibitor positiv auswirken könnte, ist die zentrale Adipositas. Die hohe Aktivität der 11ß-HSD-1 im omentalen Fettgewebe führt dort zu einer vermehrten Bildung von Cortisol und damit zu einer verstärkten Adipozytendifferenzierung und Lipideinlagerung. Da das reife Fettgewebe reich an 11ß-HSD-1 ist, kann es zu einem Circulus vitiosus kommen, den ein selektiver 11ß-HSD-1-Hemmer unterbrechen könnte. Methodik: Um einen solchen selektiven 11ß-HSD-1-Inhibitor zu finden, wurden Lebermikrosomen, die eine große 11ß-HSD-1-Aktivität aufweisen und Nierenmikrosomen, die eine große 11ß-HSD-2-Aktivität besitzen, mit einem partiell radioaktiv markierten Substrat, einem entsprechenden Cosubstrat und einem potentiellen Inhibitor in Konzentrationen zwischen 10-5 und 10-9 mol/l inkubiert. Anschließend wurden die Edukte und Produkte mittels Dünnschichtchromatographie getrennt und in einem ß-Counter quantifiziert. Es wurden jeweils die IC50-Werte für die Oxidation und Reduktion in Leber- und Nierenmikrosomen bestimmt und die einzelnen Reaktionen miteinander verglichen. Als potentielle Inhibitoren wählten wir Substanzen, die strukturelle Ähnlichkeiten mit bereits bekannten Inhibitoren aufwiesen oder in klinischen oder experimentellen Untersuchungen bereits Hinweise auf eine selektive Hemmung der 11ß-HSD gezeigt hatten. Ergebnisse: Als einzige der 15 untersuchten Substanzen zeigte die Chenodeoxycholsäure, eine Gallensäure, eine selektive Hemmung der 11ß-HSD-1, und zwar in Konzentrationen, die durch orale Einnahme von Chenodeoxycholsäure im Portalvenenblut zu erreichen sind. Eine andere von uns untersuchte Gallensäure, die Lithocholsäure, hemmt die 11ß- HSD-1 nur bei niedrigen Inhibitorkonzentrationen selektiv. Schlußfolgerungen: Die orale Gabe eines selektiven 11ß-HSD-1-Inhibitors wie Chenodeoxycholsäure zusammen mit einem "Prodrug" wie Dehydro-Dexamethason könnte ein "glucocorticoid targeting" in der Niere bewirken. Weitere Anwendungsmöglichkeiten eines selektiven 11ß-HSD-1-Inhibitors sind die Therapie einer hepatischen Insulinresistenz und die Behandlung der zentralen Adipositas.
11ß-hydroxysteroid-dehydrogenases (HSDs) are microsomal enzymes that catalyze the conversion of active glucocorticoids (e.g. cortisol) into their inactive counterparts (e.g. cortisone) and vice versa. 11ß-HSD-1 is found in many tissues with high expression in the liver. It works mainly as a reductase, activating cortisone (E) to cortisol (F). 11ß-HSD-2, on the other hand, is mainly expressed in mineralocorticoid target tissues, especially the kidney. Whereas 11ß-HSD-2 shows only oxidative (= inactivating) activity for endogenous glucocorticoids, it is a strong reductase for 9a-fluorinated synthetic steroids. Selective inhibitors of 11ß-HSD-1 may be of therapeutical interest for three reasons: 1. 9a-fluorinated 11-dehydrosteroids like 11 -dehydro-dexamethasone (DH-D) are rapidly activated by human kidney 11ß-HSD-2 to dexamethasone (D). If the same reaction by hepatic 11ß-HSD-1 could be selectively inhibited, DH-D could be used for selective renal immunosuppressive therapy. 2. Reduction of E to F in the liver may increase insulin resistance in type 2 diabetes mellitus, and inhibition of the enzyme may lead to a decrease in gluconeogenesis. 3. In central obesity an increased activity of 11 ß-HSD-1 in the omental adipose tissue leads to high local cortisol levels, which further the differentiation of adipocytes and the accumulation of lipids in the adipose tissue. The differentiated adipocytes possess a high 11ß-HSD-1-activity, creating a vicious circle, which could be interrupted by a selective inhibitor of the 11 ß-HSD-1. Methods: After adding several inhibitory substances in concentrations from 10-9 to 10-5 mol/L, we measured the IC50 [mol/L] of the oxidation of cortisol to cortisone and of the reduction of dehydro-dexamethasone to dexamethasone in micosomes prepared from human liver (11ß-HSD-1 activity) and kidney cortex (11 ß-HSD-2 activity). The substrates were partially radioactively labelled and the steroids were separated by TLC and quantified in a beta-counter. Results: Of 15 substances tested, chenodeoxycholic acid was the only one that selectively inhibited 11ß -HSD-1. Ketoconazole preferentially inhibited oxidation and reduction reactions catalyzed by 11ß-HSD-2. Conclusion: Our in vitro results may offer a new concept for renal glucococrticoid targeting. Oral administration of dehydro-dexamethasone together with chenodeoxycholic acid may prevent hepatic first pass reduction of dehydro-dexamethasone, thus allowing selective activation of dehydro-dexamethasone by the high affinity 11ß-HSD-2 in the kidney. Moreover, selective inhibitors of the hepatic 11ß -HSD-1, like chenodeoxycholic acid, may become useful in the therapy of patients with hepatic insulin resistance and central obesity because of the enhancement of gluconeogenesis and adipocyte differentiation and lipid accumulation caused by cortisol.
