Das Renin-Angiotensin-System (RAS) spielt eine kritische Rolle bei der Entwicklung und Progression von diabetischer Nephropathie und ist das Hauptziel der Therapie. Bisher gibt jedoch nur wenige Informationen über die renale Verarbeitung des Renins im Urin bei diabetischer Nephropathie. Wir untersuchten Renin im Urin von Patienten mit lange bestehendem Diabetes mellitus Typ 1 und von Mäusen mit Streptozotocin-induziertem Diabetes. Wir nutzen dazu Infusionsexperimente mit humanem rekombinantem Renin (hrRenin) und Lysin, einem Blocker der Proteinreabsorption im proximalen Tubulus, um zirkulatorisches Renin zu verfolgen und die Rolle der proximal tubulären Reabsorption zu untersuchen. Um herauszufinden, ob die Verteilung von Reninlinienzellen bei chronischem Diabetes verändert ist, generierten wir ein Renin-Reporter-Mausmodell (Ren1d-Cre;mT/mG), bei dem Diabetes durch Streptozotocin induziert wurde. Im Urin von Patienten mit Diabetes und diabetischer Nephropathie (n=36) war aktives Renin im Vergleich zu Patienten mit Diabetes ohne Nephropathie (n=38) erhöht (3,2 vs. 1,3 pg/mg Kr; p<0,001). Bei diabetischen Mäusen war Renin im Urin im Vergleich zu nicht-diabetischen Kontrollen erhöht. In der Immunhistochemie zeigte sich in den Nieren von Mäusen mit Diabetes eine verminderte Renin-Anfärbung im juxtaglomerulärem Apparat und im proximalem Tubulus, während sie in den Sammeltubuli verstärkt war. Die kombinierte Injektion von hrRenin und Lysin führte zu einer Erhöhung von Renin im Urin, bei der kein signifikanter Unterschied mehr zwischen nicht-diabetischen und diabetischen Mäusen nachzuweisen war (1720±1151 vs. 2418±994 pg/mg; p=0,368). Megalin mRNA war im Nierenkortex von diabetischen Mäusen verringert (0,70±0,09 vs. 1,01±0,04 in Kontrollen; p=0,01). Bei Ren1d-Cre;mT/mG Mäusen mit Diabetes ist die Verteilung von Reninlinienzellen ähnlich den nicht-diabetischen Reportermäusen, sowohl im arteriellen Gefäßbaum (einschließlich der juxtaglomerulären Zellen) als auch in den proximalen und Sammeltubuli. Es zeigte sich also kein Hinweis auf Migration von Reninlinienzellen bei diesem diabetischen Mausmodell. Renin mRNA in mikrodissezierten Sammeltubuli wies zudem keine signifikanten Unterschiede zwischen Kontroll- und diabetischen Mäusen auf. In Patienten mit diabetischer Nephropathie und Mäusen mit Streptozotocin-induziertem Diabetes ist Renin im Urin erhöht. Der Ursprung dieser Erhöhung ist weder auf die Migration von Reninlinienzellen in die Nierentubuli noch auf die vermehrte Synthese von Renin aus tubulären Strukturen zurückzuführen. Die Erhöhung von Renin im Urin bei diabetischer Nephropathie ist am besten durch die veränderte glomeruläre Filtration und gestörte Resorption gefilterten Renins im proximalen Tubulus zu erklären.
The renin-angiotensin-system (RAS) plays a critical role in the development and progression of diabetic kidney disease (DKD) and is the main target for therapy. As of now there is little information on the handling of urinary renin in DKD. We sought to study urinary renin in patients with longstanding type 1 diabetes and mice with streptozotocin-induced diabetes. We used infusion experiments with human recombinant renin (hrRenin) and/or lysine, a blocker of proximal tubular reabsorption, to trace circulatory renin and evaluate the role of proximal tubular reabsorption. We also generated a renin reporter mouse model (Ren1d-Cre;mT/mG) with streptozotocin-induced diabetes to examine whether the distribution of cells of the renin lineage was altered in a diabetic setting. In urines from people with type 1 diabetes and DKD (n=36), active renin was increased compared to those without DKD (n=38) (3.2 vs. 1.3 pg/mg Cr; p<0.001). In diabetic mice, urinary renin was increased compared to non-diabetic controls. By immunohistochemistry, in diabetic mice, juxtaglomerular apparatus and proximal tubular renin staining were decreased while collecting duct staining was increased. Injection of hrRenin together with lysine increased urinary renin such that it was no longer significantly different between control and diabetic mice (1720±1151 vs. 2418±994 pg/mg Cr, p=0.368). Megalin mRNA was reduced in the kidney cortex of diabetic mice (0.70±0.09 vs. 1.01±0.04 in controls, p=0.01)) consistent with impaired tubular reabsorption. In diabetic Ren1d-Cre;mT/mG mice, the distribution of renin lineage cells was similar to non–diabetic reporter mice in the arterial tree (including juxtaglomerular cells) and proximal and collecting tubules. Thus, no evidence for migration of renin lineage cells in diabetic mice could be found in this model. Renin mRNA in microdissected collecting tubules was not significantly different between control and diabetic mice. In humans with DKD and mice with streptozotocin-induced diabetes, urinary renin is increased. The source of this increase cannot be attributed to migration of cells of the renin lineage to the renal tubules or excessive secretion of renin by tubular structures. The increase of urinary renin found in DKD is best attributed to altered glomerular filtration and impaired proximal tubular reabsorption of filtered renin.
