Psychoserisiko verdeutlichen – der Einfluss von genetischer Variation, kognitiver Leistungsfähigkeit und Symptomatik auf Hirnstruktur

Abstract

Background: Recently, genome-wide association studies have uncovered multiple genes that are statistically associated with schizophrenia and cognitive dysfunction. Among these genes is MIR137 that has been replicated as one of the strongest associations with schizophrenia and is an important regulator of many other schizophrenia-associated genes that play a critical role in neurodevelopment. Moreover, 1,016 genes have been discovered that are directly linked to cognitive functioning, which represents a core feature in schizophrenia. While these statistical associations contribute to elucidating the genetic architecture of schizophrenia and cognitive functioning, they cannot provide a plausible mechanism by which genes influence these phenotypes. It is likely that genetic variance contributes to psychosis and cognition by impacting brain structure, but this mechanism is not well established. Methods: To elucidate the path from genes to behavior via brain structure, we analyzed genetic, neuroimaging, clinical and neurocognitive data from three large independent imaging-genetics samples, including the cross-disorder samples MooDS comprising first degree relatives of patients with psychosis (N=426) and IntegraMent comprising patients with psychosis (N=316; together: “IntegraMooDS”), as well as the naturalistic adolescent sample IMAGEN (N=1,651). First, the influence of MIR137 genotype on cortical thickness, surface area and white matter fractional anisotropy in relatives and controls was investigated. Second, the intermediate role of cortical thickness and surface area in the relationship between polygenic scores for intelligence and cognitive functioning was examined in IMAGEN and IntegraMooDS. Results: First, we observed an interaction of MIR137 risk genotype and group (relatives vs controls) on white matter fractional anisotropy and cortical surface area. The relative group with MIR137 risk genotype had lower fractional anisotropy and surface area in similar regions as previous studies have reported in schizophrenia (PFWE < 0.05). The MIR137 risk genotype was associated with higher surface area in control subjects (PFWE < 0.05). Second, we observed a significant vertex-wise mediation in IntegraMooDS and IMAGEN, where the association between polygenic scores and cognitive functioning was partially mediated by surface area and cortical thickness in the prefrontal, anterior cingulate and medial temporal cortices (PFWE < 0.005). Discussion: MIR137 and polygenic scores for intelligence have a meaningful impact on brain structure in (sub-)clinical and healthy populations. These findings illustrate a biologically plausible mechanism where genetic variance modulates brain structure in areas that have been linked to both, psychosis and cognitive function. These results, if confirmed in longitudinal designs, can contribute to a better identification of people at high risk for psychosis.

Genomweite Assoziationsstudien haben kürzlich eine Vielzahl von Genen identifiziert, die statistisch mit Schizophrenie und kognitiver Leistungsfähigkeit zusammenhängen. Darunter ist das Gen MIR137, welches als eines der stärksten Assoziationen mit Schizophrenie repliziert wurde. Neben MIR137 wurden 1016 Gene identifiziert, die signifikant mit kognitiver Leistungsfähigkeit assoziiert sind. Kognitive Dysfunktion stellt ein Kernmerkmal der Schizophrenie dar. In dieser Arbeit wurde der Zusammenhang zwischen MIR137 und Hirnstruktur bei Angehörigen von Menschen mit Psychose und der polygene Einfluss für kognitive Leistungsfähigkeit auf Hirnstruktur in zwei unabhängigen, klinischen und nicht-klinischen Stichproben untersucht. Beide Studien legen nahe, dass genetische Varianz durch den Einfluss auf Hirnstruktur zum Auftreten von Psychosen und Unterschieden in kognitiver Leistungsfähigkeit beiträgt. Methodik: Es wurden genetische, neuroimaging, klinische und neurokognitive Daten von drei großen unabhängigen Stichproben, einschließlich der Angehörigenstichprobe MooDS (N=426) und der Patientenstichprobe IntegraMent (N=316; zusammengefasst: “IntegraMooDS”), sowie der naturalistischen Jugendlichenstichprobe IMAGEN (N=1651) analysiert. Erstens wurde der Zusammenhang zwischen MIR137 Genotyp und kortikaler Dicke, kortikaler Oberfläche und der fraktionellen Anisotropie der weißen Substanz bei Angehörigen von Menschen mit Psychosen und Kontrollen untersucht. Zweitens wurde die mediierende Rolle von kortikaler Dicke und Oberfläche im Zusammenhang zwischen polygenen Scores für Intelligenz und kognitiver Leistungsfähigkeit in IMAGEN und IntegraMooDS untersucht. Ergebnisse: Erstens wurde eine Interaktion zwischen MIR137 Risikogenotyp und Gruppe (Angehörige vs Kontrollen) bei der fraktionellen Anisotropie der weißen Substanz und kortikaler Oberfläche (PFWE < 0,05) beobachtet. Angehörige mit Risikogenotyp hatten niedrigere fraktionelle Anisotropie und kortikale Oberfläche in ähnlichen Regionen wie frühere Studien an Patienten gezeigt haben (PFWE < 0,05). Zusätzlich war der MIR137 Risikogenotyp mit höherer kortikaler Oberfläche in Kontrollen assoziiert (PFWE < 0,05). Zweitens wurde eine signifikante vertex-weise Mediation in IntegraMooDS und IMAGEN beobachtet, in welcher der Zusammenhang zwischen polygenen Intelligenzscores und kognitiver Leistungsfähigkeit durch kortikale Dicke und Oberfläche mediiert wurde (PFWE < 0,005). Diskussion: MIR137 und polygene Intelligenzscores haben einen bedeutungsvollen Einfluss auf Hirnstruktur in (sub-)klinischen und gesunden Stichproben. Diese Ergebnisse veranschaulichen einen biologisch plausiblen Mechanismus, mithilfe dessen genetische Varianz Hirnstruktur in Regionen moduliert, die mit sowohl Psychose als auch kognitiver Leistungsfähigkeit assoziiert sind. Diese Ergebnisse können, wenn sie in longitudinalen Forschungsarbeiten validiert werden, zu einer verbesserten Identifikation von Psychosen beitragen.