Das atopische Ekzem (AE) ist die häufigste chronisch-entzündliche Hauterkrankung im Kindesalter mit deutlichem Prävalenzanstieg in den letzten Jahrzehnten.(1) 30-40% leiden an einer persistenten Verlaufsform, die bis in die Adoleszenz oder darüber hinaus andauert.(2) Obwohl hinsichtlich der Ausprägung des AE ein großer genetischer Einfluss feststeht, ist noch ein Großteil der zugrundeliegenden Mutationen bzw. spezifischen Genvarianten unklar. Seit dem Einsatz genomweiter Assoziationsstudien (GWAS) wurden stetig neue Assoziationen von Einzelbasenpolymorphismen (Single nucleotide polymorphisms, SNPs) mit dem AE identifiziert. Allerdings ist bei den meisten SNPs der Einfluss auf den Krankheitsverlauf, die Größe des vermittelten Risikos für das Auftreten weiterer atopischer Erkrankungen sowie der spezifische Wirkmechanismus noch nicht hinreichend bekannt. Auch der Einfluss von Interaktionen verschiedener SNPs auf das Erkrankungsrisiko ist kaum erforscht. Ziel dieser Dissertation ist, den Einfluss von bisher mit dem AE assoziierten Risiko-Genorte in einer großen longitudinalen Geburtskohorte genauer zu untersuchen: Erstens hinsichtlich ihrer Assoziation mit einer persistenten Verlaufsform, zweitens bzgl. einer Risikoerhöhung der Genorte für das kombinierte Auftreten von atopischen Erkrankungen und drittens im Hinblick auf mögliche Interaktionen zwischen den Genorten. Für die genetische Assoziationsstudie dieser Arbeit wurden 27 durch GWAS (Europa und Asien) publizierte Genorte ausgewählt, die mit genomweiter Signifikanz mit dem AE assoziiert sind.(3,4,5,6,7,8,9,10) Die Testung erfolgte bei Kindern der großen englischen Geburtskohorte Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC) mittels der Softwaretools PLINK und R auf Grundlage von umfangreichen Daten der ca. 14000 Kinder.(11,12) 10 der 27 Risiko-Genorte zeigten signifikante Assoziationen mit dem AE. Fünf dieser Genorte waren signifikant mit einer persistenten Verlaufsform des AE assoziiert: Die Nullmutationen R501X und del2284 des Filaggrin-Gens (FLG),(3) rs2228145 des Interleukin 6 receptor-Gens (IL6R),(5) rs479844 des Ovo like transcriptional repressor 1-Gens (OVOL1)(10), rs2897442 des Kinesin family member 3A-Gens (KIF3A) (10) und rs2155219 zwischen den Genen Leucine rich repeat containing 32 (LRRC32) und BRCA2 interacting EMSY transcriptional repressor (EMSY)(7). Für letztere beiden SNPs stellt die Assoziation mit dem persistenten AE eine neue Entdeckung dar. Hinsichtlich der Kombination des AE mit anderen atopischen Erkrankungen zeigten sich drei signifikante Assoziationen für die Genorte FLG, EMSY-LRRC32 und KIF3A. Zusätzlich wurden drei signifikante SNP x SNP-Interaktionen (FLG x KIF3A, FLG x Interleukin 18 receptor 1-Gen (IL18R1) und Regulator of telomere elongation helicase 1 - TNF receptor superfamily member 6b-Gen (RTEL1-TNFRSF6B) x IL18R1) durch Berechnung des Relative excess risk due to interaction (RERI) neu identifiziert.
Eczema (AE) is the most common chronic-inflammatory skin disease in children, with a rising prevalence over recent decades. 30-40% suffer from a persistent disease course lasting until adolescence or longer. Although a strong genetic component in eczema susceptibility is undisputed, the vast majority of the underlying mutations or genetic variants remain unknown. Since the use of genome-wide association studies (GWAS) a number of genetic associations of Single nucleotide polymorphisms (SNPs) with eczema have been identified. However for most SNPs, their influence on the disease course, their attributable risk on the incidence of other atopic diseases as well as their specific, functional impact is not yet established. Moreover, the effect of interactions between SNPs on eczema risk is even less explored. The goal of this thesis is to investigate eczema associated risk-loci in a large longitudinal birth cohort in order to understand their role in 1) the long term disease course, 2) the risk for comorbid allergic disorders and 3) possible interactions between the loci. To this end, I selected 27 eczema loci that were identified by GWAS and investigated them in a large English birth cohort, the Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC) using the softwaretools PLINK and R on the basis of extensive data of the ca. 14000 children. 10 of 27 risk-loci showed significant associations with eczema. Five of those loci (and their genes) were significantly associated with a persistent course of eczema: Loss-of-function mutations R501X and del2284 in the filaggrin gene (FLG), rs2228145 in the interleukin 6 receptor gene (IL6R), rs479844 in the ovo like transcriptional repressor 1 gene (OVOL1), rs2897442 in the kinesin family member 3A gene (KIF3A) and rs2155219 between the leucine rich repeat containing 32 (LRRC32) and BRCA2 interacting EMSY transcriptional repressor genes (EMSY). Regarding the last two, the association with the persistent eczema is a new discovery. Concerning the combination of eczema with other atopic diseases there were three significant associations: FLG, EMSY-LRRC32 and KIF3A. Furthermore, three significant SNP x SNP interactions (FLG x KIF3A, FLG x the interleukin 18 receptor 1 gene (IL18R1) and regulator of telomere elongation helicase 1 gene - TNF receptor superfamily member 6b gene (RTEL1-TNFRSF6B) x IL18R1) were identified by calculation of the Relative excess risk due to interaction (RERI).
