Untersuchung zum teratogenen Potential von Fluorchinolonen beim Menschen: eine Analyse der Embryotox-Datenbank

Abstract

Einleitung: Bakterielle Infektionen müssen zum Schutz der Mutter und des ungeborenen Kindes auch in einer Schwangerschaft effektiv behandelt werden. Häufig erfordert das Keimspektrum den Einsatz von Reserveantibiotika, deren Unbedenklichkeit für die Schwangerschaft nur unzureichend belegt ist. Fluorchinolone haben im Tierversuch bei jungen Tieren zu irreversiblen Knorpelschäden geführt und gelten daher bei Schwangeren als kontraindiziert. Die zunehmende Verordnung dieser Antibiotikagruppe führt jedoch zu häufigeren Anwendungen in ungeplanten Schwangerschaften. Die Erfahrungen des Pharmakovigilanz- und Beratungszentrums Embryonaltoxikologie an der Charité- Universitätsmedizin Berlin zu Fluorchinolonen in der Frühschwangerschaft werden in dieser Studie ausgewertet und sollen zur Arzneimittel¬therapiesicherheit der Fluorchinolone beitragen. Methodik: Bei der vorliegenden Studie handelt es sich um eine prospektive Kohortenstudie mit Frauen, die im 1. Trimenon (bis Schwangerschaftswoche 12+6 post menstruationem) systemisch ein Fluorchinolon eingenommen haben. Als Kontrollgruppe dienen zeitgleich erfasste Schwangere, die weder einem Fluorchinolon noch einem bekannten Teratogen oder Fetotoxin ausgesetzt waren. Fluorchinolon- und Kontrollgruppe wurden aus den archivierten, prospektiv erhobenen Beobachtungsdaten des Pharmakovigilanz- und Beratungszentrums für Embryonaltoxikologie rekrutiert. Neben der Frage nach einem erhöhten Risiko für Fehlbildungen oder Spontanaborte wurde auch das Risiko für Frühgeburtlichkeit und verringertes Geburtsgewicht analysiert. Zusätzlich wurde nach einem spezifischen Fehlbildungsmuster gesucht und geprüft, ob einzelne Wirkstoffe dieser Gruppe ein besonderes Risiko aufweisen und ob es einen sensiblen Expositionszeitraum innerhalb des 1. Trimenon gibt. Ergebnis: 949 Schwangerschaften mit systemischer Fluorchinolon-Exposition in der Frühschwangerschaft wurden mit 3.796 Schwangerschaften der Kontrollgruppe verglichen. Weder die Rate großer Fehlbildungen war erhöht (2,4% vs. 2,8%; OR 0,91; 95% KI 0,55–1,51) noch das Risiko für Spontanaborte (10,2% vs. 8,2%; HR 1,01; 95% KI 0,79–1,29). In der Fluor¬chinolongruppe wurden jedoch mehr Schwangerschaften abgebrochen (9,9% vs. 6,1%; HR 1,32; 95% KI 1,03–1,69). Das Gestationsalter bei Geburt und die Geburtsgewichte der beiden Kohorten unterschieden sich nicht signifikant. Es war kein spezifisches Fehlbildungsmuster erkennbar und kein sensibler Expositionszeitraum innerhalb des 1. Trimenon, in dem es vermehrt zu Fehlbildungen kam. Bei Moxifloxacin fand sich mit 6,5% eine leicht, wenn auch nicht signifikant erhöhte Fehlbildungsrate (OR 2,4; 95% KI 0,84–5,63). Schlussfolgerung: Die vorliegenden Ergebnisse sprechen gegen ein nennenswertes embryotoxisches oder teratogenes Risiko durch eine Fluorchinolon-Exposition in der Frühschwangerschaft. Sie unterstützen die bisherigen Empfehlungen zur Schwangerschaft, nach denen Fluorchinolone in ausgewählten Fällen bakterieller Resistenz oder Unverträglichkeit von Antibiotika der ersten Wahl verordnet werden dürfen. Im Falle einer Moxifloxacin-Therapie im 1. Trimenon ist eine weiterführende Ultraschalluntersuchung zur Bestätigung der normalen Entwicklung des Feten zu empfehlen.

Objectives: Bacterial infections need effective treatment during pregnancy because they are a hazard to the mother and the unborn child. Often the bacterial spectrum requires the use of second line agents, but there is uncertainty concerning the risk for the unborn child. In animal experiments juvenile cartilage damage was observed after postnatal fluoroquinolone exposure. Therefore fluoroquinolones are generally avoided during pregnancy. But increasing numbers of prescriptions have led to increasing exposure during unplanned pregnancies. This study analyses the cumulative data of the Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie at the Charité-Universitätsmedizin in order to contribute to the safety of this group of antibiotics during pregnancy. Methods: We performed a prospective observational cohort study of pregnancies exposed orally or intravenously to a fluoroquinolone during the 1st trimester (until gestational week 12+6 after last menstrual period). Pregnancy outcomes were compared to a cohort of pregnant women who were neither exposed to fluoroquinolones nor a teratogenic or fetotoxic drug. Both fluoroquinolone and control group were recruited from the archive of the Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie. Outcomes evaluated were major birth defects, spontaneous abortion, gestational age at delivery, and birth weight. Additionally we looked for a distinct pattern of malformations, a substance-specific risk among the fluoroquinolones, and a “teratogenic time window” within the 1st trimester. Results: 949 pregnancies with systemic 1st trimester fluoroquinolone-treatment were compared with 3.796 non-exposed pregnancies. Neither the rate of major birth defects (2.4% vs. 2.8%; OR 0.91; 95% CI 0.55–1.51) nor the risk of spontaneous abortion (10.2% vs. 8.2%; HR 1.01; 95% CI 0.79–1.29) was increased. In the fluoroquinolone group more pregnancies were electively terminated for personal reasons (9.9% vs. 6.1%; HR 1.32; 95% CI 1.03–1.69). Gestational age at delivery and birth weights did not differ between groups. No specific pattern of malformations and no specific teratogenic time window within the 1st trimester could be identified. In association with moxifloxacin the rate of major birth defects was increased but did not reach significance (6.5%; OR 2.4; 95% CI 0.84–5.63). Conclusions: Our study does not confirm an increased risk of adverse pregnancy outcome after systemic fluoroquinolone therapy during the 1st trimester. The reassuring findings support the recommendation to allow fluoroquinolone prescription in pregnancy in selected cases of bacterial resistance or intolerance against 1st line antibiotics. After 1st trimester use of moxifloxacin a detailed fetal ultrasound examination should be offered to ascertain the normal development of the fetus.