Moderne therapeutische Konzepte in der Epileptologie

Abstract

Die Behandlung von Epilepsien besteht aus einer möglichst individualisierten iktalen Prophylaxe mit dem Ziel eine „normale“ Lebensqualität zu erhalten. Die Auswahl eines Antiepileptikums basiert auf verschiedenen Aspekten wie Epilepsiesyndrom, Geschlecht, Altersabschnitt, Begleiterkrankungen sowie der weiteren Medikation, und in einigen Ländern auf den Therapiekosten, die je nach PatientInnen unterschiedlich gewichtet werden. Da sich hinter den Epilepsien heterogene Ätiologien verbergen, ist die Entwicklung eines Antiepileptikums, mit dem alle Patienten ohne Nebenwirkungen anfallsfrei sind, eine Utopie. Die modernen - im Vergleich zu den alten - Antiepileptika haben deutlich weniger pharmakodynamische und -kinetische Interaktionen. Es ist aber auch bei modernen Antiepileptika wichtig, potenzielle Nebenwirkungen rasch zu erkennen, um die grundsätzlich vorhandene Therapieadhärenz von PatientInnen nicht zu gefährden. Wir konnten zeigen, dass es in der Monotherapie, unabhängig von den typischen Kofaktoren, Substanz-spezifische Nebenwirkungen von den vier häufigsten in unseren Hochschulambulanzen verwendeten Substanzen (Carbamazepin, Lamotrigin, Levetiracetam und Valproat) gibt. Die Wirksamkeit der Antiepileptika hingegen ist seit der Beobachtung des antiiktalen Effekts von Kaliumbromid im Jahre 1857 und der Einführung von Phenobarbital (1912) sowie Phenytoin (1937) nahezu unverändert, daher liegt auch seit knapp 160 Jahren der Anteil Patienten mit pharmakoresistenter Epilepsie relativ stabil um 30%. Wir verfolgen daher das Ziel potenzielle Ursachen der Epilepsie/Epileptogenese zu identifizieren, um kausale Behandlungsstrategien zu entwickeln. Die Forschung über Auto-Antikörper bedingte Enzephalitiden ist ein prosperierendes Feld in der Neurologie. Nicht immer gibt es einen so deutlichen Bezug zwischen klinischem Erkrankungsbild und identifizierbarem Auto-Antikörper, wie beispielsweise bei der LGI-1-Antikörper-Enzephalitis mit den typischen, wenn nicht sogar pathognomonischen brachiofazialen dystonen Anfällen oder wie bei dem meist typischen klinischen Verlauf einer NMDA- Rezeptor-Antikörper-Enzephalitis. Wir konnten eine hohe Prävalenz von einer autochthonen Immunglobulinsynthese bei PatientInnen mit kryptogenen fokalen Epilepsien nachweisen. Aktuell lässt sich daraus noch keine konkrete klinische Konsequenz ableiten, da derzeit weder deren Relevanz noch die pathophysiologischen Mechanismen geklärt sind. Möglicherweise eröffnet sich hier jedoch in den kommenden Jahren ein neues Feld in Hinblick auf Therapieansätze. Es ist davon auszugehen, dass autoimmunologische Phänomene auch während der Epileptogenese eine bedeutende Rolle spielen. Zukünftig können sicherlich die vielen noch offenen Fragen zur Entstehung bei einem Teil der Epilepsien geklärt werden. Ein weiterer, die Epileptogenese modifizierender, Ansatz könnte die therapeutische Hypothermie darstellen. Sie kommt bereits bei PatientInnen nach kardiopulmonaler Reanimation zum Einsatz, allerdings mit dem Ziel, eine posthypoxische Enzephalopathie zu verhindern, beziehungsweise deren Ausmaß zu reduzieren. Wir konnten im Tierversuch einen Anti-Status epilepticus-Effekt der Hypothermie nachweisen und es gibt bereits Strategien zur Zusatzbehandlung bei Menschen im (supra-) refraktären Status epilepticus. Ein antiepileptogenen Effekt hingegen konnte bisher nach zerebralen Läsionen tierexperimentell nicht belegt werden (mit einer speziellen Ausnahme, siehe D'Ambrosio et al., 2013). Von den 30% PatientInnen mit pharmakoresistenter Epilepsie werden maximal 25-50% epilepsiechirurgisch mit Erfolg behandelt (Wiebe et al., 2001). Schätzungsweise knapp 100.000 Patienten mit fokaler Epilepsie in Deutschland sind demzufolge ohne zufriedenstellende Therapie. Die neurostimulatorischen Verfahren (Vagusnerv- und Tiefe Hirnstimulation) bieten hier einen palliativen Therapieansatz, die immer diskutiert werden sollten. Die Identifizierung individuell geeigneter und optimaler Stimulationsparameter ist derzeit Gegenstand intensiver Forschungsbemühungen. Die klinische und experimentelle Epileptologie gehört zu den prosperierenden Zweigen der Neurowissenschaften. In den kommenden Jahren erwarten wir relevante neue Erkenntnisse, beginnend beim Verständnis der Prozesse der Epileptogenese, über Möglichkeiten der automatisierten Anfallsdetektion bis hin zur Entwicklung individualisierter Therapiestrategien.

The treatment of epilepsy consists of ictal prophylaxis as individualized as possible with the aim of maintaining a "normal" quality of life. The selection of an antiepileptic drug is based on various aspects such as epilepsy syndrome, sex, age, concomitant diseases and other medication, and in many countries also therapy costs, which are weighted differently depending on the patient. Since epilepsy harbors heterogeneous etiologies, the development of an antiepileptic drug, that shows no side effects and makes all patients seizure-free at the same time, is a utopia. The modern - compared to the old - antiepileptic drugs have significantly less pharmacodynamic and -kinetic interactions. However, it is also important to quickly recognize potential side effects in modern antiepileptic drugs, so as not to jeopardize the existing therapy adherence of the patients. We were able to show, regardless of the typical cofactors, that there are substance-specific side effects in monotherapy of the four most common substances used in our outpatient clinic (carbamazepine, lamotrigine, levetiracetam and valproate). The efficacy of antiepileptics, on the other hand, has remained almost unchanged since the observation of the antiepileptic effect of potassium bromide in 1857 and the introduction of phenobarbital (1912) and phenytoin (1937). Therefore, the rate of patients with pharmacoresistant epilepsy has remained relatively stable at 30% for nearly 160 years. We therefore aim to identify potential causes of epilepsy / epileptogenesis in order to develop causal treatment strategies. Research on autoantibody-induced encephalitis is a thriving field in neurology. There is not always such a clear link between clinical disease pattern and identifiable autoantibodies, such as in LGI-1 antibody encephalitis with typical, if not pathognomonic, brachiofacial dystonic seizures, or as in the most typical clinical course of NMDA-receptor antibody encephalitis. We found a high prevalence of autochthonous immunoglobulin synthesis in patients with cryptogenic focal epilepsy. Today, no specific clinical consequence can be derived from this, as neither their relevance nor the pathophysiological mechanisms are currently clarified. However, this may open up a new field in terms of therapeutic approaches in upcoming years. It can be assumed that autoimmune phenomena also play an important role during epileptogenesis. In the future, many outstanding questions about the origin of some sorts of epilepsy can certainly be clarified. Another epileptogenesis- modifying approach could be therapeutic hypothermia. It is already used in patients undergoing cardiopulmonary resuscitation, but with the aim of preventing or reducing the extent of posthypoxic encephalopathy. We have been able to detect an anti-status epilepticus-effect of hypothermia in animal experiments, and there are already strategies for the additional treatment of (supra-) refractory status epilepticus in humans. An antiepileptogenic effect, however, has so far not been demonstrated in animal models with cortical lesions (with a special exception, see D'Ambrosio et al., 2013). Of the known 30% patients with pharmacoresistant focal epilepsy, a maximum of 25-50% are treated successfully with epilepsy surgery (Wiebe et al., 2001). An estimated nearly 100,000 patients with epilepsy in Germany are therefore without suitable therapy. The neurostimulatory procedures (vagus nerve and deep brain stimulation) offer palliative treatment options, which should always be discussed. The identification of individual and appropiate stimulation parameters is current subject of intensive research efforts. Clinical and experimental epileptology is one of the thriving branches of neuroscience. In the coming years, we expect relevant new insights, beginning with the understanding of the processes of epileptogenesis, the possibilities of automated seizure detection and the development of more individualized therapeutic strategies.