The impact of hypovitaminosis D and vitamin D supplementation on disease activity and immune profile in patients with multiple sclerosis

Abstract

Deficient 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] (hypovitaminosis D) levels are associated with increased risk, disease activity and severity, and multiple sclerosis (MS) progression. It remains unclear whether high-dose vitamin D intake ameliorates disease activity and whether it exerts immunologic effects in MS.

This PhD project aimed to investigate the: 1) association of hypovitaminosis D with markers of disease severity in MS, 2) effects of high-dose versus low-dose cholecalciferol (vitamin D3) supplementation, on disease activity and brain magnetic resonance imaging (MRI) markers of MS and clinically isolated syndrome (CIS), 3) effects of vitamin D3 on immune cell landscape and N-glycan branching on immune cells. These objectives were addressed in the context of the EVIDIMS study (Efficacy of Vitamin D Supplementation in Multiple Sclerosis), ClinicalTrials.gov identifier, NCT01440062. EVIDIMS was a multicenter, randomized, actively-controlled explorative phase 2a pilot trial with a double-blind vitamin D3 intervention (20,400 international units (IU) vs. 400 IU). Vitamin D3 was administered for 18 months, as an add-on to interferon β1b treatment in 53 MS/CIS patients. We studied the association of clinical and brain MRI features with hypovitaminosis D (Project 1) or with vitamin D3 supplementation (Project 2). In Project 3, the immunologic effects of vitamin D3 supplementation on T, B and natural killer (NK) cell subpopulations were investigated using flow cytometry. Hypovitaminosis D was associated with increased MRI T2-weighted brain lesion counts and clinical disability scores. Vitamin D supplementation did not affect clinical and MRI measures of disease activity longitudinally. Moreover, high-dose supplementation did not affect the frequencies of broad, regulatory/effector immune cell subpopulations, but did reduce N-glycan branching in broad T cells and NK cell subtypes. These projects suggest – in line with the literature - that hypovitaminosis D in MS patients is associated with increased disease activity, while vitamin D intake did not affect clinical outcomes of MS or the immune profile in the blood. It shows, however, that vitamin D regulates N-glycan branching on immune cells.

Ein 25-Hydroxyvitamin D Mangel (Hypovitaminose D) ist mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko und erhöhter Krankheitsaktivität einer Multiplen Sklerose (MS) verbunden. Es ist unklar, ob eine Vitamin-D Nahrungsergänzung die MS-Krankheitsaktivität reduziert. Das Promotionsprojekt hatte folgende Ziele: Untersuchen der 1) Assoziation von Hypovitaminose D mit MS Erkrankungsschwere, 2) Auswirkungen einer hochdosierten im Vergleich zu einer niedrigdosierten Vitamin D3 Nahrungsergänzung auf die Krankheitsaktivität bei MS und klinisch isoliertem Syndrom (CIS), 3) Auswirkungen von Vitamin D3 auf die Immunzelllandschaft und N-Glycan-Verzweigung auf Immunzellen. Die Untersuchungen wurden im Rahmen der EVIDIMS-Studie (Wirksamkeit der Vitamin-DSupplementierung bei Multipler Sklerose) durchgeführt. EVIDIMS war eine multizentrische, randomisierte, aktiv kontrollierte explorative Phase-2a-Pilotstudie mit einer doppelblinden Vitamin-D3 Intervention (20.400 internationale Einheiten (IE) gegenüber 400 IE). Vitamin D3 wurde 53 MS/CIS-Patienten 18 Monate lang als Ergänzung zur Interferon-β1b-Behandlung verabreicht. Wir untersuchten den Zusammenhang von klinischen und magnetresonanztomographischen (MRT)-Merkmalen der MS mit Hypovitaminose D (Projekt 1) und mit Vitamin D3- Nahrungsergänzung (Projekt 2). Im Projekt 3 wurde die Wirkung der Vitamin D3- Nahrungsergänzung auf T-, B- und Natural Killer (NK) -Zell-Subpopulationen mittels Durchflusszytometrie untersucht. Eine Hypovitaminose D war mit einer erhöhten T2-gewichteten Läsionslast im MRT und der klinischen Behinderung assoziiert. Eine Vitamin-D- Nahrungsergänzung hatte keinen Einfluss auf die klinischen und MRT-Messungen der Krankheitsaktivität. Eine hochdosierte Nahrungsergänzung hatte keinen Einfluss auf die Häufigkeit von Immunzellpopulationen, reduzierte jedoch die N-Glycan-Verzweigung in T-Zellen und NK-Zell-Subtypen. Die Arbeit zeigt, dass Hypovitaminose D bei MS-Patienten mit einer erhöhten Krankheitsaktivität verbunden ist, während die hochdosierte Einnahme von Vitamin D die klinischen Ergebnisse von MS oder das Immunprofil im Blut nicht beeinflusst. Die Regulierung der Verzweigung von N-Glycan auf Immunzellen stellt einen möglichen Mechanismus dar, wie Vitamin D die Aktivität von Immunzellen beeinflusst.