Die häufigste Todesursache von an systemischer Sklerose (SSc) Erkrankten ist eine Lungenbeteiligung. 35% der an SSc Erkrankten versterben an den Folgen einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) und 26% an pulmonaler Hypertonie (PH) [2]. Die Kombination beider Erkrankungen kommt in 2-18% der Fälle vor [3-5], wobei pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) und ILD sowohl unabhängig koinzident sein können als auch die ILD infolge von chronischer Hypoxämie und pulmonaler Vasokonstriktion eine PH bedingen kann. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich daher mit Biomarkern und klinisch-diagnostischen Parametern, die prädiktiv für einen schlechteren Verlauf bei SSc-Patienten mit pulmonaler Beteiligung sind. Hierfür wurden 279 SSc-Patienten (37 SSc-PAH-Patienten, 43 SSc-ILD-Patienten, 25 SSc-PH- ILD-Patienten und 174 SSc-Patienten ohne pulmonale Beteiligung) untersucht. Zentrenübergreifend wurden zudem in Serumproben von 182 PH-Patienten unterschiedlicher Ätiologie Vorhandensein und Höhe der Anti-Angiotensin1-Rezeptor-Autoantikörper (Anti- AT1R-AK) und Anti-EndothelinA-Rezeptor-Autoantikörpern (Anti-ETAR-AK) gemessen. Weiterhin wurde die Wirkung der Anti-AT1R-AK und Anti-ETAR-AK im Tierversuch getestet. Es zeigte sich, dass nicht nur die PAH in sich, sondern insbesondere auch die Kombination aus PAH und ILD im Vergleich zur isolierten PAH bei SSc-Patienten mit erhöhter Mortalität assoziiert ist (1-, 5- und 10-Jahresüberlebensrate 86%, 54% und – da sich in der Kohorte kein neuer Todesfall ergab – 54% bei SSc-PAH-ILD-Patienten; 1-, 5-, und 10-Jahresüberlebensrate bei SSc-PAH-Patienten ohne ILD 96%, 92% und 82%, p=0,013). Dennoch konnten hämodynamische Parameter (mPAP, sPAP, PVR, RAP, TAPSE, cardiac index, EF, NTproBNP) nicht zwischen SSc-PAH-Patienten mit bzw. ohne ILD diskriminieren. Hingegen konnten DLCO-Werte bei SSc-Patienten eine Lungenbeteiligung vorhersagen und zwischen SSc-PAH- Patienten mit bzw. ohne ILD unterscheiden. Auch verschiedene Serumzytokine (IL-6, CCL2, CCL4) konnten bei SSc-Patienten eine Lungenbeteiligung und eine erhöhte Mortalität von SSc- Patienten vorhersagen (IL-6, IL-7). Weiterhin konnten Anti-AT1R-AK und Anti-ETAR-AK bei SSc-Patienten PAH und bei SSc-PAH-Patienten Mortalität vorhersagen. Sie wirkten im Tiermodell pathogen an Lungengefäßen. Zusammenfassend scheinen Lungenfunktionsparameter wie auch verschiedene Serumzytokine und die Anti-AT1R-AK und Anti-ETAR-AK als Screeningparameter für eine pulmonale Beteiligung bei SSc in Frage zu kommen. Dies bedarf jedoch weiterer Untersuchung. Zudem scheinen die Anti-AT1R-AK und Anti-ETAR-AK eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der Vaskulopathie von Patienten mit systemischer Sklerose zu spielen.
The most frequent cause of death in systemic sclerosis (SSc) is pulmonary involvement. 35% of SSc patients die due to interstitial lung disease (ILD) and 26% due to pulmonary hypertension (PH) [2]. A combination of both diseases occurs in 2-18% of the patients [3-5], and pulmonary arterial hypertension (PAH) and ILD may both coexist independently, or ILD may cause chronic hypoxemia and pulmonary vasoconstriction that leads to PH. In this study, we investigated biomarkers and clinical diagnostic parameters that may be predictive of a poorer outcome for SSc patients with pulmonary involvement. We investigated 279 patients (37 SSc-PAH patients, 43 SSc-ILD patients, 25 SSc-PH-ILD patients and 174 SSc patients without pulmonary involvement). In a multicentric approach we analysed additional serum samples from 182 PH patients of different PH entities for angiotensin1 receptor autoantibodies (AT1R antibodies) and endothelinA receptor autoantibodies (ETAR antibodies). Furthermore, we tested the effect of these antibodies in an animal model. We were able to show that not only PAH but also coexisting PAH and ILD is associated with higher mortality in SSc patients, as compared to isolated PAH in particular (1, 5 and 10 year survival rates 86%, 54% and, as there was no new case of death among the remaining patients, 54% versus 96%, 92% and 82%, p=0.013). However, hemodynamic parameters (mPAP, sPAP, PVR, RAP, TAPSE, cardiac index, EF, NTproBNP) could not discriminate between SSc-PAH patients with or without ILD. On the other hand DLCO was able to predict pulmonary involvement in SSc patients and to discriminate between SSc-PAH patients with or without ILD. Several serum cytokines (IL-6, CCL2, CCL4) were able to predict pulmonary involvement in SSc patients as well and to predict mortality in SSc patients (IL-6, IL-7). In addition, AT1R antibodies and ETAR antibodies could predict PAH in SSc patients and mortality in SSc-PAH patients. They were implied in PAH pathogenesis in an animal model. In summary, lung function parameters, as well as different serum cytokines and AT1R antibodies and ETAR antibodies, seem to be valuable screening parameters for pulmonary involvement in SSc, but further investigation into this is required. AT1R antibodies and ETAR antibodies seem to play an important role in the pathogenesis of vasculopathy in SSc patients.
