Effects of mineralocorticoid receptor stimulation on cognitive functions in depressed and healthy subjects

Abstract

Background: People suffering from major depression often show impaired cognitive function while cortisol secretion is increased. Being predominantly expressed in the hippocampus and prefrontal cortex, mineralocorticoid receptors (MRs) are linked to cognitive function and cortisol inhibition. Therefore, we investigated whether specific fludrocortisone-induced stimulation of MRs 1) improves cognitive functions and 2) decreases cortisol levels in participants with major depression and healthy controls. Methods: In this randomized, double-blind, within-subject, cross-over study design, twenty-four drug-free depressed patients and twenty-four age-, sex- and education-matched healthy controls were treated with either 0.4 mg fludrocortisone or placebo. Cognitive functions were assessed between 2:00 and 5:00 pm; cortisol secretion was measured during cognitive testing using saliva samples. Results: 1) Fludrocortisone-induced stimulation of central MRs improved verbal memory and executive function across groups. No treatment effect on other cognitive domains emerged. In verbal memory and psychomotor speed tests, people with major depression achieved worse results than their healthy counterparts did. 2) Fludrocortisone-induced stimulation of MRs decreased cortisol secretion across groups. We found a significant correlation between cortisol inhibition and verbal memory performance. Conclusions: In conclusion, MR stimulation reveals a possibility to improve cognitive functions in depressed and in healthy participants, which might be partly explained by cortisol inhibition.

Hintergrund: Depressive Störungen gehen häufig mit Beeinträchtigungen der kognitiven Leistungsfähigkeit und gesteigerter Kortisolsekretion einher. Zentrale Mineralokortikoidrezeptoren (MR) spielen eine wichtige Rolle bei kognitiven Funktionen und der Regulation des Kortisolhaushalts. Im Gehirn werden MR überwiegend im Hippocampus und im präfrontalen Kortex exprimiert, zwei Hirnareale, die eng mit der kognitiven Leistungsfähigkeit und der Hemmung der Kortisolsekretion assoziiert sind. Wir untersuchten die Effekte von Fludrokortison, einem MR-Agonisten, auf die kognitive Leistungsfähigkeit und Kortisolsekretion. Unsere primäre Fragestellung war, 1) ob durch die Stimulation der MR die kognitiven Funktionen verbessert und 2) die Konzentration des freien Kortisols gesenkt werden können. Methodik: In dieser randomisierten, doppelblinden, intraindividuellen Cross-Over-Studie erhielten 24 unmedizierte depressive und 24 gesunde alters-, geschlechts- und bildungsparallelisierte Probanden 0,4 mg Fludrokortison oder ein Plazebo. Zwischen 14:00 und 17:00 Uhr wurde zum einen die kognitive Leistungsfähigkeit mit Hilfe standardisierter Testverfahren und zum anderen die Kortisolsekretion mittels Speichelproben und anschließender Speichelkortisolbestimmung erfasst. Ergebnisse: 1) Die Fludrokortison-induzierte Stimulation zentraler MR verbesserte die verbale Gedächtnisleistung und die Exekutivfunktionen sowohl bei depressiven Patienten als auch gesunden Kontrollprobanden. Weitere kognitive Domänen wurden durch die MR- Stimulation nicht beeinflusst. Bezüglich der verbalen Gedächtnisleistung und der psychomotorischen Geschwindigkeit erzielten die depressiven Teilnehmer schlechtere Ergebnisse als die gesunden Kontrollprobanden. 2) Die Fludrokortison-induzierte Stimulation zentraler MR reduzierte die Kortisolsekretion sowohl bei depressiven Patienten als auch gesunden Kontrollprobanden. Darüber hinaus bestand über beide Gruppen hinweg eine signifikante Korrelation zwischen der Inhibition der Kortisolsekretion und der verbalen Gedächtnisleistung. Zusammenfassung: Die gezielte Stimulation zentraler MR eröffnet eine neue Möglichkeit zur Verbesserung der kognitiven Funktionen bei depressiven und gesunden Probanden. Dieser Effekt könnte unter anderem auch auf die Absenkung der Kortisolkonzentration zurückgeführt werden.