Einführung. Unsere Erkenntnisse über die zugrundeliegenden Mechanismen, über Biomarker und mögliche kausale Therapien der Alzheimer-Krankheit sind nach wie vor unzureichend. In dieser Arbeit präsentieren wir ein computergestütztes Multiskalen- Gehirnmodell, welches das mikroskopische Phänomen des veränderten Gleichgewichts zwischen Exzitation und Inhibition mit der makroskopischen Beobachtung der Verlangsamung in der Elektroenzephalographie bei Alzheimer- Krankheit verknüpft. Methoden. Die Neuroinformatik-Plattform The Virtual Brain (TVB; thevirtualbrain.org) bietet die Möglichkeit für standardisierte Simulationen der Dynamik des gesamten Gehirns auf der Basis struktureller Konnektivität. Als neues Konzept verknüpfen wir nun das Protein Amyloid-Beta (Abeta) aus der Positronenemissionstomographie (PET) mit dem Phänomen der Übererregbarkeit bei der Alzheimer-Krankheit. Basierend auf einem standardisierten gesundem Konnektom und individuellen PET-basierten Verteilungen von Abeta virtualisieren wir einzelne Gehirne bei Patienten mit Alzheimer- Krankheit, leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) und altersangepassten gesunden Kontrollen (HC) unter Verwendung von Daten aus der ADNI-3-Datenbank (http: //adni.lni.usc.edu). Die individuelle Abeta-Belastung wird auf eine regionale Veränderung des Gleichgewichts zwischen Exzitation und Inhibition übertragen, die zu lokaler Übererregung führt. Wir analysieren simulierte Elektroenzephalogramme (EEG) und regionale neuronale Aktivität. Ergebnisse. Das bekannte Phänomen der EEG-Verlangsamung bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit konnte in unseren Simulationen reproduziert werden. Wir konnten weiterhin zeigen, dass die Heterogenität der Abeta-Verteilung (mit einigen stark betroffenen Regionen) wichtig ist, um zu einer Verlangsamung des EEGs zu führen. Die beobachteten spektralen Phänomene bei der Alzheimer-Krankheit waren hauptsächlich in den wichtigen Netzwerkknotenpunkten (Hubs) zu beobachten, unabhängig von der räumlichen Lokalisierung von Abeta. Wir präsentieren außerdem eine Strategie der virtuellen Therapie mit Memantin durch Modellierung seines N- Methyl-D-Aspartat (NMDA) -Rezeptor-Antagonismus in TVB. Dieser Ansatz ergab eine mögliche Reversibilität in silico der beobachteten EEG-Verlangsamung in virtuellen AD-Gehirnen. Diskussion. Wir liefern einen Proof-of-Concept mit einem neuartigen mechanistischen virtuellen Gehirnmodell der Alzheimer-Krankheit, das zeigt, wie TVB die Simulation von makroskopischen Phänomenen ermöglicht, die durch mikroskopische Merkmale im menschlichen Gehirn verursacht werden.
Introduction. Our knowledge on the underlying mechanisms as well as biomarkers and disease-modifying treatments of Alzheimer’s disease still remains poor. In this work, I present a computational multi-scale brain model which links the micro-scale phenomenon of changed Excitation-Inhibition-balance to macro-scale observation of slowing in electroencephalography in Alzheimer’s disease. Methods. The neuroinformatics platform The Virtual Brain (TVB; thevirtualbrain.org) is a tool for standardized large-scale structural connectivity-based simulations of whole brain dynamics. As a novelty, we connect the protein amyloid beta (Abeta) from positron emission tomography (PET) to the phenomenon of hyperexcitability in Alzheimer’s disease. Based on an averaged healthy connectome and individual PET derived distributions of Abeta, we virtualize individual brains in patients with Alzheimer’s disease, mild cognitive impairment and in age-matched healthy controls using data from the ADNI-3 database (http://adni.lni.usc.edu). The individual Abeta burden is transferred to a regional change in Excitation-Inhibition balance, leading to local hyperexcitation. We analyze simulated electroencephalograms (EEG) and regional neural activity. Results. The known phenomenon of EEG slowing in Alzheimer’s disease could be reproduced in our simulations. We could show that the heterogeneity of the Abeta distribution (with some highly affected regions) is important to lead to the EEG slowing. The observed spectral phenomena in Alzheimer’s disease were mainly observable in the network hubs, independent of the spatial localization of Abeta. We present moreover a strategy of virtual therapy with memantine by modeling N-methyl-D- aspartate (NMDA) receptor antagonism in TVB. This approach turned out potential reversibility of the observed EEG slowing in virtual Alzheimer’s disease brains. Discussion. We provide proof-of-concept with a novel mechanistic virtual brain model of Alzheimer’s disease, which shows how TVB enables the simulation of large-scale phenomena caused by micro-scale features in human brains.
