Hintergrund: Die familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist eine angeborene Lipidstoffwechselstörung, welche klinisch durch einen erhöhten LDL-Cholesterinspiegel, sowie ein erhebliches Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen gekennzeichnet ist. Diese FH unterliegt einem autosomal-dominanten Vererbungsmechanismus und wird hauptsächlich durch Mutationen im LDLR (Low Density Lipoprotein Rezeptor), APOB (Apolipoprotein B) und PCSK9 (Proprotein Conversionase Subtilisin/kexin) verursacht. Kürzlich wurde STAP1 als viertes verursachendes Gen vorgeschlagen. Methoden: Es wurde eine Sequenzierung aller 9 Exons des STAP1 Gens bei insgesamt 75 Berliner Patienten mit Hypercholesterinämie, die keine pathogene Mutation in einem der drei Hauptgene LDLR, APOB und PCSK9 aufwiesen, durchgeführt. Bei 10 dieser Patienten mit negativer Familienanamnese wurde zudem das Gen LDLRAP1 (Low Density Lipoprotein Rezeptor Adapter Protein 1) untersucht. Zur Evaluierung potentieller Auswirkungen von STAP1-Varianten auf den Serumlipidspiegel wurden zusätzlich Daten aus der populationsbasierten Kohortenstudie Cooperative Health Research in South Tyrol (CHRIS) hinzugezogen. Aus derselben Kohorte erfolgte die randomisierte Bildung einer Kontrollgruppe von 100 Nicht-Trägern für die statistische Analyse. Ergebnisse: Es konnte eine seltene STAP1-Variante c.526C>T,p.(Pro176Ser), jedoch keine potentiell pathogene Variante im LDLRAP1 Gen der Berliner FH-Kohorte nachgewiesen werden. Über die CHRIS-Kohorte wurden neben der oben Genannten n=1 drei weitere STAP1-Varianten identifiziert (c.619G>A,p.(Asp207Asn) n=3; c.35G>A,p.(Arg12His) n= 14; c.414G>C,p.(Leu138Leu) n=2). Es zeigte sich keine statistisch relevante Erhöhung der Serumlipidwerte in Abhängigkeit vom STAP1-Trägerstatus. Fazit/Diskussion: Es konnte keine Assoziation zwischen Varianten im STAP1-Gen und dem Auftreten einer Hypercholesterinämie gezeigt werden. Die vorliegenden Ergebnisse sprechen gegen STAP1 als ein kausales FH-Gen. Aufgrund der weltweit hohen Anzahl klinischer FH-Diagnosen ohne molekulargenetische Bestätigung ist eine Suche nach weiteren Kandidatgenen mittels Exom- bzw. Genomsequenzierung erstrebenswert.
Background: Autosomal-dominant familial hypercholesterolemia (FH) leads to increased serum levels of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C). FH patients have therefore a substantial risk of developing cardiovascular disease (CVD). Disease causing mutation are found in three major genes: LDLR (low density lipoprotein receptor), APOB (apolipoprotein B), and PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin). However, the absence of the mutation in one of these genes, does not exclude the diagnosis of FH. Recently, STAP1 (signal transducing adaptor family member 1) has been suggested as a fourth causative gene. Methods: STAP1 was analyzed in 75 hypercholesterolemic patients from Berlin, Germany, in whom the clinical diagnosis of FH could not be confirmed by molecular genetic testing of the three canonical genes. Additionally, ten patients with negative family history were screened for pathogenic variants in LDLRAP1 (low density lipoprotein receptor adaptor protein 1), associated with autosomal recessive hypercholesterolemia. The association of serum lipid levels according to STAP1 carrier status was evaluated. For this purpose, data from a population-based cohort, the Cooperative Health Research in South Tyrol (CHRIS), were included. Results: In the Berlin FH cohort one rare STAP1 variant, c.526C>T,p.(Pro176Ser), predicted to be disease causing utilizing bioinformatic tools, was identified. In the CHRIS cohort further three variants were detected: (c.619G>A,p.(Asp207Asn) n=3; c.35G>A,p.(Arg12His) n=14; c.414G>C, p.(Leu138Leu) n=2). One further individual carried also the previously determined variant c.526C>T,p.(Pro176Ser). One hundred non-carriers from the CHRIS cohort were randomly selected as controls. There was no statistically significant difference between carriers and non-carriers of STAP1 variants with respect to lipid traits. Conclusion/discussion: According to the data, rare STAP1 variants seem not to be associated with familial hypercholesterolemia. Comprehensive genetic analysis, such as Whole Exome or Whole Genome Sequencing in order to identify further genes for FH is recommended.
