Foetal myogenesis relies on PAX7+ muscle progenitors that provide the source of cells for muscle growth during development and for the generation of the satellite cell pool. We aimed to decipher the signals that regulate the balance between myogenic differentiation and proliferation. We performed an exhaustive analysis of the cell cycle phases of myogenic cells during foetal myogenesis. I defined that PAX7+ cells in the S/G2/M phases were enriched at the contact points to the tendons. BMP and NOTCH signals increase the number of PAX7+ cells during foetal development, but affect differentiation in a positive and negative manner, respectively. I revealed that BMP and NOTCH increase the number of PAX7+ cells independently of each other. However, they act antagonistically during differentiation. Thus, the interplay between NOTCH and BMP signalling differs in proliferation and differentiation. Because muscle is a mechanical tissue, we tested the importance of muscle contraction for foetal myogenesis in chick embryos. I found that the block of muscle contraction during foetal myogenesis mimicked a NOTCH loss-of-function, i.e. decreased the number of foetal muscle progenitors and shifted the balance between proliferation and differentiation towards a differentiation fate. Mechanical forces provided by muscle contractions are sensed in myonuclei by the transcriptional co-activator YAP1 that regulates expression of the NOTCH ligand JAGGED2 in muscle fibres. This JAGGED2 signal keeps the muscle progenitors in an undifferentiated state and suppresses differentiation.
PAX7+ Muskelvorläuferzellen spielen in der fötalen Myogenese eine entscheidende Rolle, indem sie das Muskelwachstum während der Entwicklung sowie die Bildung des Satellitenzellpools tragen. In der vorliegenden Arbeit war es unser Ziel, die Signalmechanismen zu entschlüsseln, welche die fötale Myogenese im Zusammenhang zum Zellzyklus regulieren. Dazu analysierten wir Zellzyklusstadien myogener Zellen während der fötalen Myogenese. Wir konnten eine Anhäufung PAX7+ Zellen in späten Zellzyklusstadien an den Enden fötaler Muskeln zeigen. BMP und NOTCH Signalwege üben eine positive Regulation auf die Anzahl PAX7+ Zellen während der fötalen Entwicklung aus, mit unterschiedlichen Konsequenzen für die fötale Muskeldifferenzierung. Wir konnten zeigen, dass während der Proliferation von Pax7+ Zellen BMP- und NOTCH unabhängig voneinander agieren, während der Differenzierung jedoch beide Signalwege eine antagonistische Wirkung aufeinander ausüben. Da die Muskulatur zu den mechanischen Geweben gehört haben wir die Bedeutung von Muskelkontraktion auf die fötale Myogenese im Huhnembryo untersucht. Wir haben beobachtet, dass ein Verhindern von Muskelkontraktion während der fötalen Myogenese einen NOTCH Funktionsverlust imitiert, d.h. in einer Abnahme fötaler Muskelvorläufer mit Verschiebung hin zur Muskeldifferenzierung resultiert. Wir konnten weiter zeigen, dass mechanische Kräfte durch Muskelkontraktion in den Myonuclei durch den Transkriptionscoaktivator YAP1 erkannt werden. Dieser reguliert die Expression von NOTCH Liganden in Muskelfasern, welche den Pool an fötalen Muskelvorläufern aufrechterhalten.
