Introduction: Primary Sclerosing Cholangitis (PSC) is a rare chronic inflammatory disease of the bile ducts. It can lead to cholangiocarcinoma which results in a high mortality. The etiology is multifactorial. There is only symptomatic treatment which usually consists of weight-adapted prescription of ursodeoxycholic acid and biliary interventions in case of dominant bile duct strictures. Eventually only a liver transplantation can save the lives of patients with aggressive disease progression. Dysfunctional acetylcholine-mediated pathways might play a role in pathogenesis of chronic bile duct inflammation through the bile duct specific mAChR3 that alters the bicarbonate umbrella which protects the biliary epithelial barrier from toxic effect of bile acids. In previous studies, inhibitory auto-antibodies have been shown in patients with auto-immune diseases. The aim of this study was to show the prevalence and significance of auto-antibodies against the muscarinic acetylcholine recptor type 3 (anti-mAChR3) in patients from the interdisciplinary liver center of Charité Medical School, Campus Virchow Clinic. and from the outpatient clinic for liver transplantation of the Charité Medical School, Campus Virchow Clinic. The prevalence of inhibitory anti-mAChR3 in PSC patients was significantly higher with a percentage of 33,66% in comparison to 11,2 % in the control cohort of PBC patients and a healthy cohort with 2,5% (p<0,0001). Furthermore patients with inhibitory anti-mAChR3 (mAChR3+) showed the same pathologically high bilirubine, alcalic phosphatase and -glutamyltransferase as PSC patients without anti-mAChR3. The incidence of overlap-syndromes with autoimmune hepatitis was higher in mAChR3+ patients. After five years, mAChR3- PSC patients showed a worse response to UDC therapy. After ten years there was no difference anymore. No predictors for transplantation were found. There was no significant difference in disease recurrence after liver transplantation. In total 11,59% appeared to have a recurrent PSC ten years after transplantation and 15,94% had an Ischemic type biliary lesion (ITBL). Conclusion: The available data suggest that there is no evidence for a role of dysfunctional pathways related to mAChR3 in the pathogenesis and course of PSC. With regard to previous data, further studies such as a prospective analysis of larger independent cohorts could allow to determine the function of mAChR3 in PSC.
Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine seltene chronisch-entzündliche Gallengangserkrankung. Sie ist aufgrund des erhöhten Risikos für die Entwicklung von Cholangiokarziomen mit einer hohen Mortalität verbunden. Die Genese ist multifaktoriell. Die Therapie der PSC ist symptomatisch und besteht aus der gewichtsadaptierten Gabe von Ursodesoxycholsäure (UDC) und Dilatationen dominanter Engstellen. Letztlich kann nur eine Lebertransplantation das Überleben bei aggressivem Krankheitsverlauf sichern. Dysfunktionale Acetylcholin-vermittelte Signalwege über den muskarinergen Acetylcholinrezeptor vom Typ 3 (mAChR3) in den Gallengängen könnten durch eine Beeinträchtigung des biliären Bikarbonat-Schutzschirms, der nach einem hypothetischen Modell das Gallengangsepithel vor dem toxischen Einfluss physiologischer Gallensäuren schützt, an der Pathogenese beteiligt sein. In vorherigen Arbeiten konnten inhibitorische Auto-Antikörper gegen den mAChR3 (mAChR3 Auto-AK) bei PatientInnen mit Autoimmunerkrankungen nachgewiesen werden. Ziel der hier vorliegenden retrospektiven Studie war die Bestimmung der Prävalenz und Bedeutung der Auto-AK bei 187 PSC PatientInnen aus dem Interdisziplinären Leberzentrum der Charité – Universitätsmedizin Berlin am Campus Virchow Klinikum sowie der Ambulanz für Lebertransplantation der Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie des Campus Virchow Klinikums (CVK) der Charité – Universitätsmedizin Berlin. Die Prävalenz von mAChR3 Auto-AK war bei den PatientInnen mit 33,66% signifikant erhöht im Vergleich zu 11,2% bei der erkrankten PBC Kontrollkohorte und der gesunden Kontrollkohorte mit 2,5% (p<0,0001). PSC PatientInnen mit inhibitorischen mAChR3 Auto-AK (mAChR3+ PSC) sowie auch PSC PatientInnen mit nicht-inhibitorischen mAChR3 Auto-AK (mAChR3- PSC) hatten gleichermaßen pathologisch erhöhte Werte für Bilirubin, alkalische Phosphatase (AP) und γ-Glutamyltransferase (γ-GT). Bei mAChR3- PSC-PatientInnen zeigte sich ein schlechteres 5-Jahres Ansprechen auf die UDC Therapie. Nach 10 Jahren Therapie zeigte sich jedoch kein Unterschied mehr. Bei mAChR3+ PSC trat häufiger ein Overlap-Syndrom mit einer Autoimmunhepatitis (AIH) auf. Es ließen sich keine prädiktiven Laborparameter für eine Lebertransplantation (LTX) eruieren. Es zeigte sich kein Unterschied in den Lebertransplantationsraten und kein signifikanter Unterschied im Auftreten von PSC Rezidiven nach erfolgter LTX. Insgesamt hatten 11,59% aller transplantierten PSC PatientInnen nach 10 Jahren im Median ein gesichertes Rezidiv und 15,94% eine ITBL im Transplantat. Schlussfolgerung: In der Zusammenschau der vorliegenden Daten zeigte sich kein eindeutiger Einfluss dysfunktionaler mAChR3-vermittelter Signalwege auf die Entstehung und den Verlauf der PSC. Aufgrund der Vordaten könnten weitere Untersuchungen in Form von prospektiven Analysen größerer unabhängiger Kohorten sinnvoll sein, um größere Datenmengen zu erfassen.
