Complication rate analysis of proximal humerus fracture surgery in elderly patients: guiding the benefit-risk assessment for an immunomodulatory therapy

Abstract

Introduction Proximal humerus fracture (PHF) is the third most common traumatic bone fracture in the elderly population. The incidence of PHF is expected to have tripled in the next three decades. About 70% of displaced PHF that need surgical treatment occur in elderly patients. The treatment of PHF remains problematic, mainly due to the lack of a consensus on the optimal treatment strategy. Moreover, the outcome after PHF surgery is currently unfavorable, with a high complication rate that varies between different studies for a given method of treatment and between different centers. This study aims to measure the outcome of surgical management strategies, including complication and revision rates, of the two most commonly performed surgical procedures (angle stable plate osteosynthesis (PHILOS, Synthes), and arthroplasty) in elderly patients with PHF. Additionally, the clinical translation process of a novel immunomodulatory approach that may improve the healing outcomes for the identified patient group has been established. Methodology A retrospective medical record analysis was performed at the Center for Musculoskeletal Surgery of the Charité - Universitaetsmedizin Berlin, where patients aged 60 years or older with PHF who underwent operative treatment from March 2017 to June 2018, with either PHILOS or arthroplasty and with a follow-up period of at least six months, were included. In addition, the methodological aspects of clinically translating pre-clinical knowledge of an immunomodulatory agent, Iloprost, into a sound clinical trial to obtain the necessary approvals from regulatory authorities, were described. Results A total of 88 PHFs in 87 subjects with a mean age of 72.9 years were recorded. The study revealed that the overall complication rate in 4-part PHF treated with PHILOS recorded the highest values, 68.8%, compared to 19% in arthroplasty cases. Further analysis showed that the nature of complications after PHILOS was less severe than the ones after arthroplasty, and revisions were performed in 8 out of 19 cases (42%) in the PHILOS group compared to 5 of 5 (100%) in arthroplasty. These observations indicated a high medical need for enhancing bone healing in osteosynthesis patients. To conduct a clinical trial with Iloprost, a detailed estimation of proper dose and dose regimen, identifying inclusion-exclusion criteria, selecting representative endpoints, and establishing a benefit-risk assessment were performed. Regulatory approval was successfully obtained from relevant authorities. Conclusion Elderly patients with 4-part PHF treated with PHILOS yielded the highest complication rate and could benefit from the local administration of Iloprost.

Hintergrund: Die proximale Humerusfraktur (PHF) ist die dritthäufigste traumatische Knochenfraktur in der älteren Bevölkerung. Etwa 70% der dislozierten PHF, die einer chirurgischen Behandlung bedürfen, treten bei älteren Patienten auf. Es wird erwartet, dass sich die Inzidenz der PHF in den nächsten drei Jahrzehnten verdreifachen wird. Die Behandlung von PHF bleibt problematisch, hauptsächlich aufgrund des Fehlens eines Konsens über die optimale Behandlungsstrategie. Leider ist das Ergebnis nach PHF ungünstig mit einer hohen Komplikationsrate, die zwischen verschiedenen Studien über bestimmte Behandlungsmethoden und zwischen verschiedenen Zentren variiert. Ziel dieser Studie ist es, die Ergebnisse der chirurgischen Behandlungsstrategien, einschließlich der Komplikations- und Revisionsraten, der beiden am häufigsten durchgeführten chirurgischen Eingriffe (winkelstabile Plattenosteosynthese (PHILOS, Synthes) und Arthroplastik) bei älteren Patienten mit PHF zu analysieren. Darüber hinaus wurde der klinischen Translationsprozess eines neuen immunmodulatorischen Therapieansatzes, der die Heilungsergebnisse für die identifizierte Patientengruppe verbessern kann, in dieser Arbeit initiert. Methodik: Es wurde eine retrospektive Analyse aller im Centrum für Muskuloskeletale Chirurgie der Charité – Universitätsmedizin Berlin zwischen März 2017 und Juni 2018 wegen PHF chirurgisch behandelten Patienten durchgeführt, welche ein Follow-Up von mindestens sechs Monaten aufwiesen. Es wurden nur Patienten eingeschlossen, welche mit (PHILOS) oder einer Endoprothese versorgt wurden. Zusätzlich wurden die methodischen Aspekte der klinischen Umsetzung des präklinischen Wissen eines immunmodulatorischen Mittel, Iloprost, in eine solide klinische Studie beschrieben, und die erforderlichen Zulassungen von den zuständigen Behörden eingeholt. Ergebnisse: Es konnten 88 PHF bei 87 Probanden mit einem Durchschnittsalter von 72,9 Jahren in die Analyse eingeschlossen werden. Die Studie zeigte, dass die Gesamtkomplikationsrate bei 4-teiliger PHF, die mit PHILOS behandelt wurde, die höchsten Werte (68.8%) aufwies und damit auch höher als die Komplikationsrate bei endoprothetisch versorgten Patienten (19%) war. Die Tiefenanalyse zeigte aber auch, dass die Komplikationen nach Plattenosteosynthese einen geringeren Schweregrad als die Komplikationen nach Endoprothese aufwiesen. Eine Revision erfolgte nur bei 8 von 19 Komplikationen (42%) in der PHILOS- im Vergleich zu 5 von 5 (100%) in der Endoprothetik-Gruppe. Basierend auf diesen Werten wurde ein hoher medizinischer Bedarf für neuartigen additive Therapien für die osteosynthetische Behandlung von höhergradigen PHF identifiziert. Der Translationsprozess der immunmodulatorischen Therapie erforderte eine detaillierte Bestimmung der richtigen Dosis und des Dosierungsschemas sowie die Identifizierung von Ein- und Ausschlusskriterien, die Auswahl repräsentativer Endpunkte und die Erstellung einer Nutzen-Risiko-Bewertung. Die behördliche Zulassung wurde von LaGeSo und BfArM erfolgreich erhalten. Schlussfolgerung: Ältere Patienten mit 4-teiliger PHF, die mit PHILOS behandelt wurden, zeigten die höchste Komplikationsrate, und könnten durch eine additive lokale immunmodulatorische Therapie profitieren.