Angiotensin II type 2 receptor stimulation: a novel options of therapeutic interference with the renin-angiotensin system in myocardial infarction?

Abstract

Background This study is the first to examine the effect of direct Ang II type 2 (AT2) receptor stimulation on post infarct cardiac function with the use of the novel nonpeptide AT2 receptor agonist compound 21 (C21). Methods and Results Myocardial infarction (MI) was induced in Wistar rats by permanent ligation of the left coronary artery. Treatment with C21 (0.01, 0.03, 0.3 mg/kg per day i.p) started 24 hours after MI and continued until euthanasia (7 days after MI). Infarct size was assessed by magnetic resonance imaging, and hemodynamic measurements were performed via transthoracic Doppler echocardiography and intracardiac Millar catheter. Cardiac tissues were analyzed for inflammation and apoptosis markers via immunoblotting and real- time reverse transcription polymerase chain reaction. C21 significantly improved systolic and diastolic ventricular function. Scar size was smallest in the C21-treated rats. In regard to underlying mechanisms, C21 diminished MI-induced Fas-ligand and caspase-3 expression in the peri-infarct zone, indicating an anti -apoptotic effect. Phosphorylation of the p44/42 and p38 mitogen-activated protein kinases, both involved in the regulation of cell survival, was markedly reduced after MI but almost completely restored by C21 treatment. Furthermore, C21 decreased MI-induced serum monocyte chemoattractant protein-1 and myeloperoxidase as well as cardiac interleukin-6, interleukin-1, and interleukin-2 expression, suggesting an anti-inflammatory effect. Conclusions Direct AT2 receptor stimulation may be a novel therapeutic approach to improve post-MI systolic and diastolic function by antiapoptotic and anti-inflammatory mechanisms.

Als ersten in vivo führten wir eine Untersuchung zur therapeutischen Wirksamkeit einer direkten AT2R-Stimulation mit C21 im Herzinfarktmodell (Infarkt durch permanenten Verschluss der linken Koronararterie) in Ratten durch. C21 (0.01, 0.03 oder 0.3 mg/kg Körpergewicht i.p.) wurde beginnend 24 Stunden nach Infarkt über einen Zeitraum von 7 Tagen gegeben. Im Vergleich zu Vehikel-behandelten Kontrollen zeigten die C21-behandelten Tiere eine kleinere Infarktnarbe sowie eine signifikant verbesserte Herzfunktion (gemessen mit Echokardiographie und intrakardialem Millar Katheter). Im Periinfarktgewebe und im Plasma war die Expression pro-inflammatorischer Zytokine sowie von Markern für Apoptose bzw. oxidativen Stress reduziert, was auf anti- inflammatorische, anti-apoptotische und anti-oxidative Mechanismen des AT2Rs schließen lässt, die wahrscheinlich grundlegend waren für die verbesserte Herzfunktion nach Myokardinfarkt. Eine pharmakologische Stimulation des AT2Rs könnte demnach eine neue Möglichkeit der therapeutischen Intervention mit dem Renin-Angiotensin-System zur Verbesserung der Herzfunktion nach Infarkt darstellen.