MACC1 als prognostischer Marker für das Mammakarzinom

Abstract

Das Mammakarzinom ist die häufigste maligne Erkrankung der Frau. In Deutschland ist circa jede neunte Frau im Laufe ihres Lebens betroffen. MACC1, metastasis-associated in colon cancer 1, wurde im Jahr 2009 als neuer aussagekräftiger Biomarker für das Gesamtüberleben und das metastasenfreie Überleben von Kolonkarzinompatienten entdeckt. In nachfolgenden Studien stellten Forschungsgruppen weltweit einen prognostischen Wert von MACC1 für zahlreiche weitere Tumorentitäten fest. In dieser Arbeit wurde die MACC1-Expression in 170 primären Mammakarzinomen mittels Immunhistochemie und qRT-PCR gemessen und auf Zusammenhänge mit den klinischen Verläufen der Patienten untersucht. Zudem wurde in zwei Mammakarzinom-Zelllinien mit niedriger endogener MACC1-Expression mittels Transfektion oder Transduktion eine MACC1-Überexpression generiert. Der Einfluss dieser MACC1-Erhöhung auf die Mammakarzinomzellen wurde mithilfe von Migrationsassays untersucht. Bei der immunhistochemisch ermittelten MACC1-Expression ergab sich für Patienten mit hoher MACC1-Expression im Primärtumor ein signifikant schlechteres metastasenfreies Überleben. Bei den mit der qRT-PCR bestimmten MACC1-Spiegeln zeigt sich außerdem der Trend, dass eine hohe MACC1-Expression mit einem niedrigeren Gesamtüberleben einhergeht. Wir fanden keine Korrelation der MACC1-Expression des Primärtumors mit dem TNM-Stadium, Grading des Tumors, Alter der Patienten, HER2-Status oder Hormonrezeptorstatus. Die mittels Transfektion und Transduktion generierten MACC1-überexprimierenden Mammakarzinomzellen zeigten in funktionellen Assays eine deutlich gesteigerte Migration im Vergleich zu den jeweiligen Kontrollzellen der gleichen Ausgangszellkultur. Somit bestätigt sich MACC1 ebenfalls für das Mammakarzinom als prognostischer Biomarker für das metastasenfreie Überleben und tendenziell auch für das Gesamtüberleben. Insbesondere die Ermittlung der MACC1-Expression mittels Immunhistochemie ließe sich gut in die Routinediagnostik des Mammakarzinoms integrieren. Weiterführende klinische Studien mit größeren Kohorten zu bestimmten Mammakarzinom-Untergruppen, wie beispielsweise ausschließlich lobulären oder triple-negativen Tumoren, sind zu empfehlen. Außerdem konnte gezeigt werden, dass MACC1 das Migrationsverhalten von Mammakarzinomzellen fördert, was auf eine bedeutende Rolle von MACC1 im molekularbiologischen Metastasierungsprozess hinweist. In der weiteren Detektion molekularer Prozesse in Mammakarzinomen, welche durch MACC1 beeinflusst werden, liegt großes Potential die Metastasierung von Mammakarzinomen besser zu verstehen und mögliche Therapieziele zu ermitteln. Zudem empfiehlt sich die Durchführung weiterer funktioneller Assays mit MACC1-überexprimierenden Mammakarzinomzellen, wie zum Beispiel Invasionsassays. Mit analogen Versuchen in weiteren Mammakarzinomzelllinien könnte überprüft werden, ob die getroffenen Aussagen für alle Mammakarzinome gelten. Zusammenfassend hat MACC1 großes Potential sich als prognostischer Marker für das Mammakarzinom zu etablieren und Forschungsgegenstand neuer molekularer Therapieziele zu werden.

Breast cancer is the most common malignancy in women. In Germany about every ninth woman is going to be affected someday. MACC1, metastasis-associated in colon cancer 1, has been identified in 2009 as a new meaningful biomarker for overall survival and metastasis-free survival of colon cancer patients. During subsequent studies several research groups worldwide discovered that MACC1 is of prognostic value for numerous other tumour entities. Tissues of 170 primary malignant breast tumours have been analysed for their MACC1 expression by IHC and qRT-PCR and have been examined regarding the clinical course of the patients. Additionally, two breast cancer cell lines with a low endogenous MACC1 expression have been transfected respectively transduced to generate a MACC1 overexpression. The influence of this MACC1 overexpression has been investigated using migration assays. Results of the immunohistochemical analysis showed a significantly worse metastasis-free survivial of patients with a high MACC1 expression in their primary tumour. In reference to qRT-PCR determined MACC1 levels a trend has been noticed that high MACC1 levels correlate with a poor overall survival. A correlation between the MACC1 expression of the primary tumour and the TNM-stage, the grading of the tumour, the patient’s age, the HER2 status or the hormone receptor status could not be detected in this study. Additionally, transfected or transduced MACC1 overexpressing breast cancer cells showed a clearly increased migration in comparison to their respective control cells. Hence, MACC1 can be confirmed as a prognostic biomarker for the metastasis-free survival of breast cancer patients, too. A similar trend can be observed regarding overall survival of breast cancer patients. Especially immunohistochemical determination of the MACC1 expression could easily be incorporated into the common clinical diagnostics. Further clinical studies with larger cohorts of certain breast cancer subgroups, such as exclusively lobular or triple-negative tumours, are recommended. Moreover, MACC1 was detected to induce the migration of breast cancer cell lines, implying an important role of MACC1 in the biomolecular process of metastasis. There is big potential in the further detection of molecular processes of breast cancer that have been influenced by or connected to MACC1 in order to gain a broader insight into the metastasis of breast cancer and possible therapy targets. We suggest the execution of additional functional assays with MACC1 overexpressing breast cancer cells, e.g. invasion assays. Using an analogous experimental setup with additional cell lines, this study’s findings could be validated extensively. In conclusion MACC1 possesses a great potential to become an established prognostic biomarker for breast cancer and a research subject for new biomolecular therapy targets.