Untersuchungen zur Pathophysiologie und zu experimentellen Therapieansätzen der Myasthenia Gravis

Abstract

Die autoimmune Myasthenia Gravis ist eine seit vielen Jahren bekannte und in ihrer pathophysiologischen Endstrecke relativ gut charakterisierte antikörpervermittelte Autoimmunerkrankung. Es ist jedoch weiterhin unklar, wie das komplexe Zusammenspiel der verschiedenen Zellen des Immunsystems, die an der Initiierung einer Antikörperproduktion beteiligt sind, bzw. beteiligt sein können zur Bildung von Antikörpern führen, die im Fall der Myasthenie gegen körpereigene neuromuskuläre Strukturen gerichtet sind. In dieser Habilitationsschrift werden Arbeiten vorgestellt, die sich mit der Pathophysiologie der Myasthenie sowohl im experimentellen System als auch in der Erkrankung beim Menschen befassten. Dabei konnte im Mausmodell der Myasthenie, der EAMG, gezeigt werden, dass die Anwesenheit von TH17 Zellen essentiell dafür ist, dass die humorale Immunreaktion sich gegen den eigenen Körper richtet und somit zur Erkrankung führt. Bei MG Patienten konnte diese Arbeiten zeigen, dass Besonderheiten in der Homöostase naiver CD4+ T Zellen dazu führen, dass eine größere Zahl potentiell autoreaktiver naiver CD4+ T Zellen in der Peripherie vorhanden ist. Andererseits war jedoch auch eine Untergruppe von regulatorischen, immunsupprimierenden T Zellen bei MG Patienten signifikant vermindert, so dass ein Zusammenspiel dieser Faktoren die Entstehung von Autoimmunität fördern könnte. Als Zeichen für die pathologische Aktivierung der humoralen Immunität konnten wir dann auch eine erhöhte Frequenz an antikörperproduzierenden Plasmablasten im Blut von MG Patienten nachweisen, welche durch Kortikosteroide auf Werte ähnlich derer gesunder Kontrollen reduziert werden. Eine weitere Studie erforschte einen neuen medikamentösen Ansatz zur Therapie der Myasthenie, die funktionelle Blockade des S1P Rezeptors, welche bereits erfolgreich prophylaktisch im murinen Modell eingesetzt worden war. Es konnte jedoch im therapeutischen Ansatz im Mausmodell kein signifikanter Nutzen, weder auf Antikörperspiegel noch auf klinische Parameter, nachgewiesen werden. Somit konnten im Rahmen dieser Habilitation eine Reihe von neuen pathophysiologischen und therapeutischen Erkenntnissen erhoben werden, die dazu beitragen, die komplexen immunologischen Vorgänge bei der MG besser zu verstehen. Darauf basierend sollte dann zukünftig eine bessere, zielgerichtetere Therapie von MG Patienten möglich werden.

Myasthenia Gravis (MG) is an autoimmune disease in which autoantibodies lead to a disturbed neuromuscular transmission resulting in muscle weakness. While the pathophysiological effects of MG- associated autoantibodies are quite well understood, the complex interplay between the cells of the immune system that initiate autoantibody production remain largely unclear. Here some new aspects of MG pathophysiology in the experimental system, as well as in the human disease, are presented. In the experimental autoimmune myasthenia gravis (EAMG) model Th17 cells are essential for directing the antibody response against the murine acetylcholinereceptor (AChR) and the initiation of the disease. In MG patients, a disturbed naive CD4+ T cell homeostasis results in a higher number of potentially autoreactive naive CD4+ T cells in the periphery. Furthermore, a subgroup of regulatory immunosuppressive T cells is significantly reduced in MG patients favoring autoimmunity. As an indication of pathological activation of humoral immunity, an enhanced frequency of antibody producing plasmablasts was detected in the blood of MG patients, which in the case of treatment with corticosteroids was similar to healthy controls. A further study investigated a new medical treatment approach, i.e. the blocking of the S1P receptor, that had already been successfully used in a prophylactic model. However, in therapeutic application no significant effect neither on antibody level nor on clinical parameters was detected. All in all a number of new pathophysiological and therapeutic insights are presented that help us better understand the complex immunological interplay of MG pathophysiology. This should help us to design a more effective and more precise therapy of MG patients.