Calprotectin bei DMARD (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug)-naiver früher rheumatoider Arthritis als Aktivitäts- und Verlaufsmarker unter Therapie

Abstract

Die rheumatoide Arthritis ist die häufigste chronisch-entzündlich verlaufende Gelenkerkrankung. In der Pathogenese wird von einer systemischen Autoimmunerkrankung ausgegangen, die das angeborene und lernfähige Immunsystem einbezieht. Zur besseren Beurteilung der Krankheitsaktivität werden spezifische Biomarker benötigt. Calprotectin wird bereits bei der systemischen juvenilen idiopathischen Arthritis (Holzinger et al., 2012) sowie bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (von Roon et al., 2007) als zuverlässiger Krankheitsaktivitätsmarker in der klinischen Routine verwendet. Einige Studien haben das Potential von Calprotectin als einen vielversprechenden Krankheitsaktivitäts- und Verlaufsmarker bei etablierter rheumatoider Arthritis beschrieben (Madland et al., 2002a)(Hammer et al., 2007) (Torgutalp et al., 2018). Angeregt durch diese Studienergebnisse, war es das Ziel dieser Arbeit, die Wertigkeit von Calprotectin als Aktivitäts-und Verlaufsmarker bei Patienten mit früher rheumatoider Arthritis, die noch keine Behandlung mit einem Basismedikament erhalten hatten, unter Therapie zu bestimmen. Ergänzend dazu wurde der Titerverlauf von Antikörpern gegen acetylierte Proteine (AAPAs) unter Therapie untersucht. AAPAs wurden bereits in einer Studie die Eigenschaft zugesprochen, als serologische Ergänzung bei seronegativen Patienten dienen zu können (Studenic et al., 2018). Jedoch wurde dieser Marker noch nicht ausführlich im Verlauf unter Therapie beobachtet. Die Untersuchung ist auf Basis von Patientenseren einer Früharthritiskohorte aus der kontrollierten klinischen Studie „HIT HARD“ erfolgt (Detert et al., 2013). Methodik: Es wurde bei insgesamt 63 Patienten über einen Zeitraum von 48 Wochen die Konzentration von Calprotectin in Verlaufsproben untersucht. Die Patienten wurden dabei zwei Behandlungsgruppen zugeordnet: Zum einen der Kombinationstherapie Adalimumab mit Methotrexat (MTX, n=32) zum anderen der Monotherapiegruppe mit MTX (n=31). Die Patientengruppe mit der Kombinationstherapie erhielt ab der 24. Woche ebenfalls eine Monotherapie mit MTX. Diese Ergebnisse wurden innerhalb der Behandlungsgruppen verglichen und mit den vorhandenen Aktivitätsscores sowie -parametern zu den Zeitpunkten Tag 0, Woche 24 und 48 auf relevante Korrelationen überprüft. Ergebnis: In beiden Behandlungsgruppen war ein deutlicher Abfall der Calprotectinserumwerte in den ersten 24 Wochen eingetreten (Adalimumab + MTX Tag 0= 23,35µg/ml +/-26,09 STD; Adalimumab + MTX Woche 24= 16,35µg/ml+/- 9,96 STD; MTX-Monotherapie Tag 0= 27,31µg/ml+/-35,48 STD; MTX-Monotherapie Woche 24= 14,7µg/ml +/- 7,98 STD). Normwerte wurden nur in ein wenigen Einzelfällen erreicht. Ebenso war keine relevante Korrelation zwischen Calprotectin und anderen Entzündungsparametern sowie Aktivitätsscores (DAS28) vorhanden. Signifikante Unterschiede hinsichtlich der Behandlungsart konnten nicht gefunden werden. Im weiteren Verlauf zu Woche 48 konnten keine ausgeprägten Veränderungen der Calprotectinwerte verzeichnet werden.

Rheumatoid arthritis is the most common chronic inflammatory joint disease. The pathogenesis is based on a systemic autoimmune disease involving the innate and adaptive immune system. Specific biomarkers are needed to better assess disease activity. Calprotectin is already used in systemic juvenile idiopathic arthritis (Holzinger et al. 2012) and in chronic inflammatory bowel diseases (von Roon et al. 2007) as a reliable disease activity marker in clinical routine. Some studies have described the potential of calprotectin as a promising disease activity and progression marker in established rheumatoid arthritis (Madland et al. 2002) (Hammer et al. 2007) (Torgutalp et al. 2018). Inspired by these study results, the aim of this work was to determine the significance of calprotectin as an activity and progression marker in patients with early rheumatoid arthritis who had not yet received treatment with a disease modifying anti-rheumatic drug. In addition, the titer of antibodies against acetylated proteins (AAPAs) was investigated under therapy. In one study, AAPAs have already been described as an useful serological marker in seronegative patients (Studenic et al. 2018). However, this marker has not been sufficiently investigated in follow-up studies under therapy. The study was based on patient sera of an early arthritis cohort from the controlled clinical study "HIT HARD" (Detert et al. 2013).

Methods: The concentration of calprotectin in follow-up samples was investigated in 63 patients over a period of 48 weeks. The patients were assigned to two treatment groups: On the one hand the combination therapy adalimumab with methotrexate (MTX, n=32) and on the other hand the monotherapy group with MTX (n=31). The patient group with the combination therapy also received monotherapy with MTX from the 24th week onwards. These results were compared within the treatment groups and checked for relevant correlations with the existing activity scores and parameters at day 0, week 24 and 48.

Result: In both treatment groups there was a significant decrease in calprotectin serum values in the first 24 weeks (Adalimumab + MTX day 0= 23.35µg/ml +/-26.09 STD; Adalimumab+ MTX week 24= 16.35µg/ml+/- 9.96 STD; MTX monotherapy day 0= 27.31µg/ml+/-35.48 STD; MTX monotherapy week 24= 14.7µg/ml +/- 7.98 STD). Normal values were only achieved in few cases. Likewise, there was no relevant correlation between calprotectin and other inflammatory parameters and activity scores (DAS28). No significant difference was found between the treatment arms. No pronounced changes in calprotectin levels were observed during the rest of week 48.