Hypertension represents the main risk factor for cardiovascular death worldwide. Autosomal dominant hypertension with brachydactyly (HTNB) is a salt- resistant Mendelian syndrome characterized by progressive hypertension, brachydactyly type E and blood vessel hyperplasia. It resembles essential hypertension. If untreated, patients die from stroke before age 50 years. This study provides strong evidence that mutations affecting a 15 bp regulatory region of the phosphodiesterase 3A (PDE3A) gene cause HTNB. A new human mutation that affects the 15 bp region of the PDE3A gene was identified. A CRISPR/Cas9 rat model was generated carrying a 9 bp deletion in the same regulatory region, which is analogous to a human 3 bp deletion and which recapitulates HTNB. The mutated PDE3A gene drives mechanisms that increase vascular smooth muscle cell (VSMC) proliferation and peripheral vascular resistance causing hypertension; heart function, however, appears normal. PDE3A hydrolyses cyclic adenosine-3’,5’-monophosphate (cAMP) and is inhibited by cyclic guanosine- 3’,5’-monophosphate (cGMP). Treatment of the mutant rats with the soluble guanylyl cyclase (sGC) activator, BAY 41-8543, a derivative of riociguat, reduced the blood pressure to wild-type levels, suggesting that activation of sGC could be a treatment option for patients with HTNB. The mutant PDE3A enzymes show increased enzyme activity, aberrant phosphorylation and an increased interaction with the adaptor protein 14-3-3 q. Furthermore, a new mutation affecting the region encoding the catalytic domain of PDE3A was identified. All patients carrying this mutation suffer from brachydactyly type E but not all of them have hypertension. This mutant enzyme does not increase PDE3A activity, further confirming that only mutations affecting the regulatory region of the PDE3A gene increase the hydrolytic activity of the enzyme. Lastly, mutations located in the regulatory region of the PDE3A gene protect the heart against cardiac remodeling, hypertrophy and heart failure. In conclusion, these findings could lead to the identification of novel therapeutic strategies targeting PDE3A signaling compartments for the treatment of HTNB and essential hypertension, as well as heart failure.
Hypertonie stellt den Hauptrisikofaktor für kardiovaskulär bedingte Todesfälle weltweit dar. Autosomal-dominante Hypertonie mit Brachydaktylie (HTNB) ist ein salz-resistentes Syndrom, das nach dem Mendelschen Erbgang vererbt wird. Es zeichnet sich durch fortschreitende Hypertonie, Brachydaktylie Typ E und Hyperplasie der Blutgefäße aus und ähnelt der essentiellen Hypertonie. Unbehandelt versterben Patienten noch vor Vollendung ihres 50. Lebensjahres an den Folgen eines Schlaganfalls. Diese Studie liefert aussagekräftige Belege, dass Mutationen in der 15 Basenpaar (bp) langen regulatorischen Region des Phosphodiesterase 3A (PDE3A)- Gens HTNB verursachen. Eine neue humane Mutation der 15 bp Region des PDE3A-Gens wurde identifiziert. Repräsentativ für diese Mutation wurde mit Hilfe von CRISPR/Cas9 ein Rattenmodell generiert, welches eine Deletion von 9 bp in eben dieser regulatorischen Region aufweist. Diese ist somit zu der humanen Deletion von 3 bp analog und rekapituliert HTNB. Das mutierte PDE3A-Gen fördert Mechanismen, die die Proliferation von glatten Gefäßmuskelzellen (VSMC) und den peripheren Gefäßwiderstand erhöhen und somit Hypertonie verursachen; die Herzfunktion erscheint dagegen normal. PDE3A hydrolysiert zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) und wird durch zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibiert. Die Behandlung der mutierten Ratten mit dem löslichen Guanylyl- Zyklase (sGC)-Aktivator BAY 41-8543, einem Derivat von Riociguat, führte zu einer Reduktion des Blutdrucks auf Wildtyp-Level. Dies suggeriert, dass die Aktivierung von sGC eine Behandlungsoption für Patienten mit HTNB darstellen könnte. Die mutierten PDE3A-Enzyme zeigen erhöhte Enzymaktivität, aberrante Phosphorylierung und eine vermehrte Interaktion mit dem Adapterprotein 14-3-3 q. Des Weiteren wurde eine neue Mutation in der für die katalytische Domäne von PDE3A kodierenden Region identifiziert. Alle Träger dieser Mutation leiden unter Brachydaktylie Typ E, aber nicht alle weisen Hypertonie auf. Das mutierte Enzym erhöht nicht die PDE3A-Aktivität, was weiterhin bestätigt, dass nur die regulatorische Region des PDE3A-Gens betreffende Mutationen die hydrolytische Aktivität des Enzyms steigern. Zuletzt schützen Mutationen in der regulatorischen Region des PDE3A-Gens das Herz gegen Remodellierung, Hypertrophy und Herzversagen. Zusammenfassend könnten diese Erkenntnisse zur Identifizierung neuer therapeutischer Strategien führen, welche PDE3A-Signalkompartimente als Ziel haben und zur Behandlung von HTNB und essentieller Hypertonie, sowie Herzversagen eingesetzt werden könnten.
