Untersuchungen zur Prävalenz und Bedeutung spezifischer inhibitorischer Auto-Antikörper gegen muskarinerge Acetylcholinrezeptoren vom Typ 3 bei Patienten mit primär biliärer Cholangitis: eine retrospektive Studie aus zwei unabhängigen universitären Zentren aus Berlin und Leipzig

Abstract

Die primär biliäre Cholangitis (PBC) gehört zu den seltenen, am ehesten autoimmun vermittelten chronisch-entzündlichen Gallengangserkrankungen, deren Ursache nicht vollständig verstanden ist. Dysfunktionale Acetylcholin-vermittelte Signalwege über den in der Leber exklusiv in den Gallenwegen exprimierten muskarinergen Acetylcholinrezeptor vom Typ 3 (mAChR3) könnten an der Pathogenese der PBC beteiligt sein, unter anderem durch eine Beeinträchtigung des biliären Bikarbonat-Schutzschirms, der nach einem neueren hypothetischen Modell das Gallengangsepithel vor dem toxischen Einfluss physiologischer Gallensäuren schützt.

In früheren Arbeiten konnten bereits inhibitorische Auto-Antikörper gegen den mAChR3 (mAChR3 Auto-AK) bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen nachgewiesen werden. Ziel dieser retrospektiven Studie war die Bestimmung der Prävalenz dieser mAChR3 Auto-AK bei PBC Patienten aus zwei unabhängigen universitären Zentren in Berlin und Leipzig sowie die Evaluierung der Bedeutung dieser AK auf die allgemeinen Charakteristika, das Therapieansprechen auf Ursodeoxycholsäure (UDCA) sowie den Langzeitverlauf bei diesen Patienten. Insgesamt wurden die (para)klinischen Charakteristika von 354 PBC Patienten aus Berlin und 83 PBC Patienten aus Leipzig in Abhängigkeit des mAChR3 Auto-AK Status verglichen. Zusätzlich wurde bei 160 Patienten das Therapieansprechen auf UDCA 12 Monate nach Therapieeinleitung ausgewertet. Bei 48 Patienten wurde zudem die PBC Rezidivrate nach Lebertransplantation in Abhängigkeit des mAChR3 Auto-AK Status evaluiert.

Die Prävalenz inhibitorischer mAChR3 Auto-AK war bei PBC Patienten mit 11.2% signifikant höher als bei einer gesunden Kontrollgruppe mit 2.5% (p<0.0001). Darüber hinaus zeigten PBC Patienten mit inhibitorischen mAChR3 Auto-AK (mAChR3+ PBC) im Vergleich zu PBC Patienten ohne inhibitorische mAChR3 Auto-AK (mAChR3- PBC) signifikant höhere Werte für Bilirubin, alkalische Phosphatase und γ-Glutamyltransferase, welche etablierte Surrogatparameter zur Risikostratifizierung der PBC darstellen. Die mAChR3+ PBC Patienten zeigten 12 Monate nach Therapieeinleitung nach dem Paris I Kriterium signifikant häufiger ein inadäquates Therapieansprechen. In Übereinstimmung mit früheren Studien bestätigten sich in der vorliegenden Kohorte Bilirubin und die alkalische Phosphatase als relevante Prädiktoren für eine Lebertransplantation. Der mAChR3 Status spielte dagegen keine entscheidende Rolle. Allerdings zeigten mAChR3+ PBC Patienten einen Trend zu höheren Lebertransplantationsraten, aber keinen Unterschied bzgl. des Auftretens von PBC Rezidiven nach erfolgter Transplantation.

In der Zusammenschau dieser Befunde unterstützen die vorliegenden Daten eine mögliche Rolle dysfunktionaler mAChR3-vermittelter Signalwege bei der Pathogenese der PBC. Weitere Analysen in größeren unabhängigen Patientenkohorten sind sinnvoll, um den möglichen Einfluss mAChR3-vermittelter Signalwege auf die Pathogenese und das Therapieansprechen bei der PBC weiter zu evaluieren.

Primary biliary cholangitis constitutes a rare chronic inflammatory biliary disease of largely unknown etiology. Dysfunctional muscarinic acetylcholine receptor type 3 (mAChR3)-mediated signaling, i.e. through specific inhibitory anti-mAChR3 autoantibodies (mAChR3 auto-ab), might play a role in the pathogenesis of PBC by mAChR3 which are exclusively expressed in small bile ducts in the liver. As a consequence of dysfunctional mAChR3 signaling, the so-called protective biliary bicarbonate umbrella which protects the bile duct epithelium against the toxicity of bile acids could be weakened. Specific inhibitory mAChR3 auto-ab have been detected in various autoimmune disorders in earlier studies. The aim of this retrospective study was to analyze the prevalence of inhibitory mAChR3 auto-ab in two large and independent cohorts of patients with PBC from two university hospitals from Berlin and Leipzig as well as to evaluate the potential relevance of mAChR3 auto-ab concerning the general and clinical characteristics, response to treatment with UDCA and for the long-term outcome of these patients. Overall, the general and clinical characteristics of 354 PBC patients from Berlin and 83 PBC patients from Leipzig could be evaluated with respect to their mAChR3 auto-ab status. Additionally, we analyzed the response to UDCA therapy after 12 months for 160 PBC patients. For 48 patients, the PBC recurrence rate after liver transplantation was evaluated. The prevalence rate of inhibitory mAChR3 auto-ab was significantly higher among PBC patients (11.2%) than among the healthy comparison group (2.5%, p<0.0001). PBC patients with inhibitory mAChR3 auto-ab (mAChR3+ PBC) exhibited significantly higher values of alkaline phosphatase (ALP), gamma-glutamyltransferase (GGT) and bilirubin compared to PBC patients without inhibitory mAChR3 auto-ab (mAChR3- PBC) which are important parameters for risk stratification of PBC patients. The mAChR3+ PBC patients were significantly more often non-responders to UDCA therapy after 12 months according to the Paris I criteria. In accordance with previous studies, bilirubin and ALP were relevant predictors for liver transplant. The individual mAChR3 status was not found to be an important factor for liver transplant. However, mAChR3+ PBC patients showed a trend towards a higher rate of liver transplantation but there was no difference of PBC recurrence after transplantation for mAChR3+ and mAChR3- PBC patients. Taken together, our data appear to support the hypothesis that dysfunctional mAChR3-mediated signaling might be involved in the pathogenesis of PBC. However, in order to evaluate the potential role of inhibitory mAChR3 auto-ab in greater detail, further studies in larger patient cohorts are clearly warranted.