Der molekulargenetische Einfluss und die neuronale Aktivierung bei phobischen Reizen bei Patienten mit Panikstörung und Agoraphobie und Gesunden

Abstract

Kognitive Verhaltenstherapie und Pharmakotherapie mit Antidepressiva zählen zu den Leitlinienverfahren der Behandlung der Panikstörung mit Agoraphobie. Ihre Wirksamkeit wurde vielfach bestätigt, doch langfristig zeigen sich höhere Rückfallwahrscheinlichkeiten. Die Identifikation spezifischer, neurobiologischer Biomarker ist notwendig, um eine Optimierung der bisherigen Therapieverfahren im Sinne einer personalisierten Medizin zu ermöglichen. In der vorliegenden Arbeit soll mit der Methode der funktionellen Magnetresonanztomographie tiefergehende Erkenntnis über die Funktion des neuronalen Furchtnetzwerkes und der Beeinflussung dieser Strukturen durch molekulargenetische Risikofaktoren sowie kognitive Verhaltenstherapie und Pharmakotherapie gewonnen werden. Dazu wird zunächst bei Patient*innen mit Panikstörung mit Agoraphobie im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe der Einfluss des Neuropeptid S-Rezeptorgen Polymorphismus (rs324981) auf Areale des Furchtnetzwerks in einem störungsspezifischen Paradigma untersucht. Darüber hinaus wird die spezifische Wirkung von zwei Varianten kognitiver Verhaltenstherapie und Pharmakotherapie auf die Amygdala, der sogenannten Schnittstelle des Furchtnetzwerks, analysiert. Zudem wird der Effekt von D-Cycloserin, einem potenziellen Verstärker des Extinktionslernens, in einem dreitägigen Furchtkonditionierungsparadigma bei Gesunden untersucht. In der Imaging Genetics Studie zeigt sich bei Risikoallelträgern über beide Gruppen hinweg eine höhere Amygdalaaktivierung auf agoraphobe Bilder. Die Ergebnisse unterstützen die These einer limbisch-kortikalen Dysfunktion als Endophänotyp der Panikstörung mit Agoraphobie. In der zweiten Studie erwiesen sich beide Behandlungsstrategien als wirksam, allerdings zeigten Patient*innen, welche kognitive Verhaltenstherapie erhielten, eine stärkere Reduktion der störungsspezifischen Psychopathologie, einhergehend mit einer signifikanten Amygdaladeaktivierung. Dieser Effekt war besonders deutlich in der Gruppe mit therapeutenbegleiteter Exposition. Diese Ergebnisse untermauern die zentrale Stellung der Amygdala innerhalb des Furchtnetzwerks und die Beeinflussung ihrer Aktivierung durch Therapie. D-Cycloserin zeigte eine protektive Wirkung gegenüber dem Placebo bezüglich eines Return of Fear und einer damit einhergehenden Deaktivierung der Amygdala. Die Placebogruppe wies zudem eine stärkere Aktivierung im dorsolateralen ACC und in der Insula zu Beginn des Extinction Recalls auf, welches als Hinweis auf Gefahrenantizipation und Wiederauftreten der konditionierten Reaktion gedeutet werden kann. Eine Dosis von 50 mg D-Cycloserin beeinflusst Kernareale des neuronalen Furchtnetzwerkes und stellt eine vielversprechende Augmentationsstrategie für Expositionen im Rahmen der kognitiven Verhaltenstherapie dar. Die vorliegenden Studien liefern ein tieferes Verständnis der Wirkweise und Beeinflussung des neuronalen Furchtnetzwerkes der Panikstörung mit Agoraphobie. Die funktionelle Magnetresonanztomographie scheint gerade in Kombination mit anderen Forschungsmethoden aussichtsreich, um in Zukunft reliable Biomarker zu identifizieren.

International guidelines recommend cognitive behavior therapy and pharmacotherapy with antidepressants for the treatment of panic disorder with agoraphobia. Their effectiveness has been verified numerous times, but, over the long term, an increased relapse probability can be exhibited. It is necessary to identify specific neurobiological biomarkers, in order to optimize the established treatments in terms of personalized medicine. The aim of the present work is to use the method of functional magnetic resonance imaging to gain more in-depth knowledge about how the neuronal fear network functions and how these structures can be influenced by genetic risk factors, as well as cognitive behavior therapy and pharmacotherapy. For this, the first step is to examine patients with panic disorder including agoraphobia regarding the influence of the polymorphism rs324981 in the neuropeptide S receptor gene (NPSR1) on parts of the neural fear network during the presentation of a disorder specific paradigm in comparison to healthy controls. Furthermore, the specific effect of two variants of cognitive behaviour therapy and pharmacotherapy on the amygdala, the so-called interface to the fear network, are examined. Additionally, the influence of d-cycloserine, a potential amplifier of extinction learning, is explored in healthy participants during a three-day delayed fear conditioning design. Risk allele carriers across both groups showed an increased bilateral amygdala activation towards agoraphobia-specific pictures in the imaging genetics study. The reported results support the assumption that a fronto-limbic dysfunction might constitute an intermediate phenotype of panic disorder with agoraphobia. In the second study, both treatment strategies proved to be effective, although patients who received cognitive behavior therapy showed a stronger reduction of the disorder specific psychopathology accompanied by a significant deactivation of the amygdala. This effect was especially noticeable in the group with therapist-guided exposure therapy. These results confirm the pivotal role of the amygdala within the neural fear network and the influence of treatments on its activation. D-cycloserine showed a protective impact compared to placebo regarding a return of fear with an accompanied amygdala deactivation. Moreover, the placebo group exhibited greater activation in the dorsal ACC and in the insula during the first phase of extinction recall. The recurrence of this activation can be interpreted as a hint of threat anticipation as well as the reappearance of the conditioned response. A dose of 50 mg d-cycloserine affects key structures of the neural fear network and represents a promising augmentation strategy for exposure therapy. In summary, the presented work provides a deeper understanding of the functioning of the neural fear network of the panic disorder with agoraphobia and how treatments impact it. Functional magnetic resonance imaging seems promising in identifying reliable biomarkers in future, especially in combination with other neurobiological methods.