The Subthalamic Nucleus (STN) is part of the basal ganglia, integrates glutamatergic cortical (hyperdirect) and pallidal GABAergic (indirect) inputs and projects to all output structures of the basal ganglia. As a target of deep brain stimulation (DBS), the STN is of clinical interest to treat symptoms of Parkinson’s Disease. Dynamics of neuronal synchronization in the STN have been shown to shape the nucleus` function in both health and disease and to be directly modulated by therapeutic DBS. Yet knowledge of intrinsic and afferent STN connectivity, which may underlie the synaptic control of STN neuronal synchronization, is limited. In this study, we investigate connectivity rules in the rat STN by means of simultaneous multiple-cell patch-clamp recordings in combination with extracellular electrical stimulation and neuroanatomical analysis. In terms of intrinsic connectivity, our findings suggest a lack of mutual synaptic connections between STN neurons. Analysis of afferent connectivity revealed a sparse and selective innervation of local clusters of STN neurons by both glutamatergic and GABAergic fibers. Activation of glutamatergic input in isolation resulted in highly synchronous recruitment of STN neurons, whereas co-stimulation of GABAergic input delayed and desynchronized action potential (AP) generation. While extracellular electrical stimulation at low frequencies depressed both glutamatergic and GABAergic inputs to a similar degree, DBS-like frequencies of 130 Hz resulted in a significantly stronger depression of glutamatergic inputs compared to depression of GABAergic inputs. Recovery from short-term depression was complete at both GABAergic and glutamatergic synapses within seconds. In summary, our findings indicate that STN neurons operate as parallel processing units. Hence, synchronization of local clusters of neurons in the STN is likely to depend on upstream structures, interacting with the STN via sparse and specific synaptic single fiber input. The vulnerability of glutamatergic input to synaptic depression at DBS-like frequencies suggests a DBS mechanism of action that is based on a decoupling of the STN from direct cortical synchronization and a shift to desynchronizing GABAergic input. This may contribute to the effect of electrical stimulation, counteracting exaggerated neuronal synchronization in Parkinson’s Disease. Together, the rapid time course of differential short-term depression at high stimulation frequencies and the subsequent fast synaptic recovery provide assets for a moment-to-moment control of neuronal synchrony that next-generation DBS aims for.
Der Nucleus Subthalamicus (STN) ist Teil der Basalganglien, integriert glutamaterge, kortikale (hyperdirekter Pfad) und GABAerge, pallidale (indirekter Pfad) Eingänge und ist direkt mit allen Ausgangstrukturen der Basalganglien verschaltet. Als Zielstruktur der Tiefen Hirnstimulation (THS) ist er von klinischem Interesse für die symptomatische Therapie des Morbus Parkinson. Neuronale Synchronisationsdynamiken bestimmen die Funktion des STN in physiologischen und pathologischen Zuständen und werden durch therapeutisch wirksame THS direkt moduliert. Dennoch ist das Wissen über synaptische Verschaltungsprinzipien der intrinsischen und afferenten Konnektivität, die solchen Synchronisationsdynamiken zugrunde liegen, beschränkt. In dieser Studie untersuchen wir synaptische Verschaltungsprinzipien im STN der Ratte mittels simultaner multipler Patch-Clamp Ableitungen in Kombination mit extrazellulärer elektrischer Stimulation und neuroanatomischer Analyse. Bezüglich intrinsischer Konnektivität legen unsere Ergebnisse nahe, dass es keine direkten synaptischen Verbindungen zwischen STN Neuronen gibt. Die Analyse der afferenten Verschaltungsmuster zeigte eine selektive Innervation lokaler Cluster von STN-Neuronen durch glutamaterge und GABAerge Fasern. Aktivierung von glutamatergen Afferenzen in Isolation löste eine hochsynchrone Rekrutierung von STN-Neuronen aus, während eine Co-Stimulation GABAerger Eingänge zu einer Verzögerung und Desynchronisation der generierten Aktionspotentiale führte. Während die synaptische Kurzzeitdepression für glutamaterge und GABAerge Eingänge bei niedrigfrequenter extrazellulärer elektrischer Stimulation vergleichbar war, führten THS-ähnliche Stimulationsfrequenzen von 130 Hz zu einer signifikant stärkeren Kurzzeitdepression glutamaterger im Vergleich zu GABAergen Eingängen. Die synaptische Depression sowohl glutamaterger als auch GABAerger Eingänge zeigte sich innerhalb von Sekunden reversibel. Zusammenfassend legen die Ergebnisse dieser Studie nahe, dass STN Neurone als parallele Prozessierungseinheiten operieren. Somit hängt die Synchronisation lokaler Cluster von STN Neuronen mutmaßlich von vorgeschaltenen Regionen ab, die über selektive Verschaltungen mit dem STN interagieren. Die Vulnerabilität glutamaterger Transmission bei THS-ähnlichen Stimualtionsfrequenzen impliziert eine Abkopplung von direkter kortikaler Synchronisierung, während zeitgleich eine Verschiebung hin zu desynchronisierenden GABAergen Eingängen stattfindet. Dies trägt möglicherweise zu einer Suppression pathologisch erhöhter neuraler Synchronität, wie sie beim Morbus Parkinson vorkommt, bei. Zusammen stellen der rapide zeitliche Verlauf der differenziellen Kurzzeitplastizität bei hohen Stimulationsfrequenzen und die darauffolgende schnelle synaptische Erholung Voraussetzungen einer zeitlich präzisen Kontrolle neuronaler Synchronität im STN dar, die bei Weiterentwicklungen der THS angestrebt wird.
