Bedeutung Zytokeratin-positiver Zellen im Knochenmark bei Magenkarzinom- Patienten als prognostischer Parameter im Hinblick auf Überleben, Metastasierung und Rezidivbildung

Abstract

Der wichtigste prognostische Faktor hinsichtlich Rezidivgefahr und Überlebenszeit von Karzinompatienten ist die lokale und insbesondere die systemische Ausbreitung des Tumors. Über 30 Prozent der Patienten mit einem Adenokarzinom des Magens, die primär kurativ behandelt werden und keine Anzeichen einer systemischen Tumorstreuung zeigten, entwickeln trotzdem ein frühes Rezidiv. Es wird angenommen, dass eine der Ursachen für ein solches Tumorrezidiv im Vorliegen einer sogenannten Minimalen Resterkrankung oder auch Minimal Residual Disease (MRD) besteht Die MRD entspricht den disseminierten Tumorzellen, die sich definitionsgemäß von Mikrometastasen abgrenzen lassen. Diese okkulte systemische Tumorzelldissemination konnte bereits für diverse Tumorentitäten wie auch beim Adenokarzinom des Magens in verschiedenen Kompartimenten wie Lymphsystem, Aszites, Blut und Knochenmark nachgewiesen werden. Epithelzellen im Knochenmark von Patienten mit Magenkarzinom werden als Zeichen einer Tumorzelldissemination angesehen. Allerdings wird der Einfluss auf die Prognose kontrovers diskutiert. Daher haben wir in einer prospektiven Untersuchung die Korrelation von Knochenmarksbeteiligung, Rezidivrate und tumorabhängiger Überlebensdauer in der Langzeitbetrachtung evaluiert. Bei 209 Patienten mit Magenkarzinom wurden Knochenmarksaspirate von beiden Beckenkämmen gewonnen und unter Verwendung von monoklonalen Zytokeratin-18 Antikörpern (Mab CK2) immunhistochemisch untersucht. Bei 39/209 (19%) Patienten wurden immunhistochemisch gefärbte Zellen im Knochenmark gefunden. Die Befunde wurden mit den pathohistologischen Befunden korreliert. 15 von 109 (14%) R0-resezierten Patienten mit CK-positiven Zellen im Knochenmark zeigten eine signifikant erhöhte Häufigkeit hinsichtlich der Entwicklung eines Lokalrezidivs sowie eine signifikant verkürzte Zeit bis zum Auftreten eines lokalen oder systemischen Rezidivs. In der Nachbeobachtungszeit (Median 56 Monate) war das tumorabhängige Überleben der Patientengruppe mit CK-positiven Zellen im Knochenmark gegenüber der Vergleichsgruppe ohne CK-positive Zellen im Knochenmark verkürzt (57 vs. 86 Monate), jedoch nicht signifikant, p=0.0824. Allerdings zeigte sich ein signifikant verkürztes Überleben der Patienten mit mehr als 2 CK-positiven Zellen von 2x106 Knochenmarkszellen im Vergleich zu Patienten mit 0 oder 1 bis 2 CK-positiven Zellen (35 vs. 70 vs. 86 Monate, p=0.0178). Die multivariate Analyse bestätigte, dass (erst) der Nachweis von mehr als 2 CK-positiven Zellen von 2x106 untersuchten Knochenmarkszellen bei Magenkarzinom-Patienten als unabhängiger prognostischer Faktor für tumorbezogenes Überleben gilt.

Background: Epithelial cells in the bone marrow of patients with gastric cancer suggest tumor dissemination; however, their prognostic implications are controversial. We prospectively evaluated the correlation of bone marrow findings, recurrence rate, and disease-free survival after long-term follow- up. Methods: We aspirated bone marrow from both iliac crests and stained with monoclonal cytokeratine-18 antibody (Mab CK2) in 209 patients before their initial surgery. Patients were followed for a median of 28 months. Results: Overall, 39/209 (19%) patients and 15/109 (14%) R0-resected patients had CK- positive cells. Positive patients had more local, regional, and distant recurrence than negative patients (p<0.05). We found a significantly shorter disease-free survival (p<0.05) in the patients with >2 CK-positive cells per 2x106 bone marrow cells (mean 35 month), than patients who had <2 positive cells/2x106 marrow cells (mean 70 month), or than patients with no positive cells (mean 86 months). Multivariate analysis confirmed that >2 CK-positive cells of 2x106 bone marrow cells was an independent prognostic factor for tumor-related death (p<0.05). Conclusions: Not only the mere presence of CK- positive epithelial cells in bone marrow, but also the cell number correlates with prognosis. Our findings suggest that classifying CK-positive bone marrow cells in these patients will facilitate future studies. Synopsis: Thirty-nine of 209 (19%) gastric cancer patients had CK-positive cells in their bone marrow. Positive R0-resected patients (15/109) had more recurrence (p<0.05) and a shorter disease-free survival (p=0.08) than negative patients. In multivariate analysis, >2 CK-positive cells in 2x106 bone marrow cells was an independent prognostic factor (p<0.05).