Einleitung Die Leitlinien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2006 für die Prävention der Mutter-Kind-Übertragung des Humanen Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) für ressourcenarme Regionen empfehlen eine komplexe antiretrovirale Prophylaxe. Diese beinhaltet die Einnahme von Zidovudin (AZT) während der Schwangerschaft, eine Einmaldosis Nevirapin (NVP) zur Geburt und AZT sowie Lamivudin (3TC) ab Beginn der Wehen bis Ende der ersten postnatalen Woche. Untersucht wurden hämatologische Veränderungen, Depletion und Mutationen mitochondrialer DNA (mtDNA) sowie HIV-Resistenzentwicklung unter der Prophylaxe bei Frauen in einer ländlichen Gegend in Tansania. Methoden Eine Kohorte von HIV-positiven schwangeren Frauen mit AZT-Einnahme (Gruppe 1) oder ohne (Gruppe 2) wurde im Kyela District Hospital, Tansania etabliert. Blutparameter der Studienteilnehmerinnen und ihrer Neugeborenen wurden während der Schwangerschaft, der Geburt, vier bis sechs und zwölf Wochen nach der Geburt ausgewertet. Mitochondriale DNA in Plazenta und Nabelschnur wurden mittels Echtzeit-PCR quantifiziert und auf mitochondriale Deletion dmtDNA4977 hin untersucht. Allel-spezifische Echtzeit-PCR-Messung spezifisch für HIV-1-Subtypen A, C und D wurden eingesetzt, um Resistenzmutationen von AZT (K70R/T215Y/T215F), NVP (K103N/Y181C) und 3TC (M184V) bei Nachweisgrenzen von bis zu 1% zu identifizieren. Ergebnisse Es zeigten sich statistisch signifikante Veränderungen im Blutbild bei Frauen unter AZT-Einnahme im Verlauf der Schwangerschaft. Zur Geburt war die mediane Erythrozytenzahl signifikant niedriger und die mediane Thrombozytenzahl signifikant höher bei Frauen der Gruppe 1 im Vergleich zu Gruppe 2. Bei der Geburt zeigten Säuglinge aus Gruppe 1 zusätzlich niedrigere mediane Hämoglobinwerte und Granulozytenzahlen. Die mediane mtDNA-Konzentration in Plazenta- und Nabelschnurgewebe war signifikant höher bei AZT-exponierten Frauen und Säuglingen gegenüber nichtexponierten. Die dmtDNA4977 wurde in Plazentaproben von jeweils einer Frau pro Gruppe und in Nabelschnurgewebeproben von drei Kindern in Gruppe 2, aber in keiner von Gruppe 1 identifiziert. HIV-1-Resistenzmutationen wurden bei 20/50 Frauen erfasst, darunter 70% Minoritätenspezies. Resistenz gegenüber AZT wurden in 11/50 (22%), NVP in 9/50 (18%) und 3TC im HIV bei 4/50 Frauen (8%) gefunden. Drei Frauen zeigten Resistenzen gegen mehr als ein Medikament. Drei von sieben vertikal infizierten Säuglingen zeigten resistente Viren. Schlussfolgerung AZT während der Schwangerschaft sowie nach der Geburt führte zu signifikanten, jedoch überwiegend milden und transienten hämatologischen Veränderungen bei Frauen und ihren Säuglingen. Pränatale AZT-Einnahme führt nicht zu einer Erhöhung des Risikos für die Entstehung von dmtDNA4977. Unter der Kombinationsprophylaxe kam es zu weniger NVP-Resistenzmutationen im Vergleich zur Prophylaxe mit einer Einmaldosis NVP, jedoch wurden AZTresistente HIV bei einem erheblichen Anteil der Frauen nachgewiesen.
Introduction WHO-guidelines from 2006 for prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 in resource-limited settings recommend complex antiretroviral prophylaxis comprising antenatal zidovudine (AZT), nevirapine single-dose (NVP-SD) at labor onset and AZT/lamivudine (3TC) during labor and one week postpartum. We assessed drug toxicities as haematological alterations and depletion and mutation of mtDNA and analysed the emergence of minor drug- resistant HIV-1 variants in Tanzanian women following complex prophylaxis in a rural area in Tanzania. Methods A cohort of HIV-positive pregnant women either with AZT intake (group 1) or without AZT intake (group 2) was established at Kyela District Hospital, Tanzania. Complete blood counts of mothers and newborns were evaluated during pregnancy, birth, weeks four to six and twelve postpartum. Mitochondrial DNA levels in placentas and umbilical cords were quantified using real-time PCR. We checked for the mitochondrial deletion mtDNA4977. Allele-specific real-time PCR assays specific for HIV-1 subtypes A, C and D were developed to quantify key resistance mutations of AZT (K70R/T215Y/T215F), NVP (K103N/Y181C) and 3TC (M184V) at detection limits of 1%. Results We found statistically significant alterations in blood count during AZT intake in pregnancy. At delivery, the median red blood cell count was significantly lower and the median platelet count was significantly higher in women of group 1 compared to group 2. At birth, infants from group 1 showed a lower median hemoglobin level and granulocyte count. The median mtDNA levels in placentas and umbilical cords of women and infants exposed to AZT were significantly higher than in AZT-unexposed women and infants. The dmtDNA4977 was found in placentas of one woman of each group and in 3 umbilical cords of AZT-unexposed infants but not in umbilical cords of AZT-exposed infants. HIV-1 resistance mutations were detected in 20/50 women, of which 70% displayed minority species. Variants of HIV-1 with AZT-resistance mutations were found in 11/50 (22%), NVP-resistant variants in 9/50 (18%) and 3TC-resistant variants in 4/50 women (8%). Three women harbored resistant HIV-1 against more than one drug. 3/7 vertically infected infants exhibited drug-resistant virus. Conclusion AZT exposure during pregnancy as well as after birth resulted in significant hematological alterations for women and their newborns, although these changes were mostly mild and transient in nature. Antenatal AZT intake did not increase the risk for the common mitochondrial deletion dmtDNA4977. Complex prophylaxis resulted in lower levels of NVP-selected resistance as compared to NVP-SD, but AZT-resistant HIV-1 emerged in a substantial proportion of women.
