Sensitivity of metabolic networks

Abstract

In this thesis we present a comprehensive analysis of sensitivity of metabolic chemical reaction networks, with general kinetics. Sensitivity studies the network response to perturbations. We consider local perturbations of the network components - metabolite concentrations or reaction rates - at a dynamical equilibrium. We investigate the responses in the network, both of the metabolite concentrations and of the reaction fluxes. Firstly, we describe which components of the network respond, at all. Secondly, we analyze whether their responses are positive, negative, or whether the sign depends on the parameters of the system. Sign changes of the Jacobian determinant play an important overall role both in sensitivity analysis and in the bifurcation of equilibria. The first part of this thesis distinguishes reaction network Jacobians with constant sign from the bifurcation case, where that sign depends on specific values of reaction rates.

Our approach is purely qualitative, rather than quantitative. In fact, our analysis is based, solely, on the stoichiometry of the reaction network. We do not require any quantitative information on the reaction rates. Instead, the description is done only in algebraic terms, and the only data required is the network structure.

Biological applications include detection of multistationarity, enzyme knock-out experiments, and metabolic control.

In dieser Arbeit präsentieren wir eine umfassende Sensitivitätsanalyse metabolischer Reaktionsnetzwerke mit allgemeiner Kinetik. Sensitivitätsanalyse meint hier das systematische Studium der Veränderung des Netzwerkkomponenten durch Störungen. Wir betrachten lokale Störungen eines dynamischen Gleichgewichts, das heißt, Störungen der Metabolitenkonzentrationen bzw. der Reaktionsgeschwindigkeiten. Wir untersuchen die resultierenden Veränderung der Metabolitenkonzentrationen als auch die der Reaktionsflüsse. Zunächst beschreiben wir, auf welche Komponenten des Netzwerks überhaupt eingewirkt wird. Zweitens analysieren wir, ob das Vorzeichen der Veränderung von den Parametern des Systems abhängt.

Dabei spielen Vorzeichenänderungen der Jacobi-Determinante des Netzwerks eine wichtige Rolle, sowohl bei der Sensitivitätsanalyse als auch bei der Bifurkation von Gleichgewichten. Der erste Teil dieser Arbeit unterscheidet den Fall des konstanten Vorzeichens vom Bifurkationsfall, bei dem das Vorzeichen von den Werten der Reaktionsgeschwindigkeiten abhängt.

Unser Ansatz ist eher qualitativ als quantitativ. Tatsächlich basiert unsere Analyse ausschließlich auf der Stöchiometrie des Reaktionsnetzwerks. Quantitative Angaben zu den Reaktionsgeschwindigkeiten sind nicht erforderlich. Stattdessen erfolgt die Beschreibung in rein algebraischen Begriffen, welche nur die Kenntnis der Netzwerkstruktur erfordern.

Biologische Anwendungen umfassen den Nachweis von Multistationarität, Enzym-Knock-Out-Experimente und die Stoffwechselkontrolle.