Myostatin – seine Koronarbilanz und zirkulierende Serumspiegel in Abhängigkeit von kardialem Status und Therapie

Abstract

Einleitung: Myostatin, ein transforming growth factor-ß (TGF-ß), wird vorwiegend in der Skelett-, aber auch in der Herzmuskulatur gebildet. Als wichtiger Regulator der Myogenese inhibiert es lokal und systemisch Muskelproliferation und –hypertrophie und nimmt eine regulative Funktion im Pathomechanismus der Herzinsuffizienz ein. Ziel der Arbeit ist erstens die Etablierung einer Methode zur Quantifizierung myokardialer Myostatinsekretion in vivo mit Korrelation zur indirekt bestimmten Herzmasse beim erwachsenen Menschen. Zweitens wird die Beziehung zwischen peripher-venöser Myostatinkonzentration und klinischen, hämodynamischen und laborchemischen Parametern einer systolisch-chronischen Herzinsuffizienz in ihrem Verlauf untersucht. Methode: 1. Teil: Bei Patienten mit Vorhofflimmern ohne Herzinsuffizienz und erhaltener LV-Funktion werden im Rahmen einer elektrophysiologischen Untersuchung Myostatin-Konzentrationen aus A. femoralis, peripherer Vene und Coronarsinus zur Berechnung eines Myostatin-Koronargradienten bestimmt. Zusätzlich erfolgt die indirekte Bestimmung der Herzmasse mittels Cardio-CT. 2. Teil: In einer Dosis-Eskalations-Studie werden Patienten mit stabiler systolischer Herzinsuffizienz (NYHA II-III) unter invasivem hämodynamischen Langzeit-Monitoring mit vasodilatatorischem Relaxin-2 behandelt, 24h nachbeobachtet und je einer Gruppe mit oder ohne klinisch-hämodynamischer Verbesserung zugeordnet. Über den gesamten Verlauf werden seriell venös-systemisch NT-proBNP und Myostatin bestimmt. Ergebnisse: Nach Bestimmung der Myostatin-Konzentrationsgradienten zwischen Vene/Arterie, Coronarsinus/Arterie und Coronarsinus/Vene zeigt sich ein signifikant positiver Gradient zwischen Coronarsinus und Arterie, sowie zwischen Vene und Arterie. Die Patientengruppe mit hämodynamischer Verbesserung unter Relaxin-2 zeigt sowohl einen signifikanten Abfall der Myostatin- und NT-proBNP-Konzentrationen über die Zeit, als auch eine schwache, aber signifikante konkordante Korrelation zwischen Myostatin und NT-proBNP. Dies war in der hämodynamisch nicht ansprechenden Patientengruppe nicht nachweisbar. Diskussion: Der Nachweis eines positiven Myostatin-Koronargradienten bei Patienten mit Vorhofflimmern, normaler LV-Funktion ohne Zeichen einer Herzinsuffizienz oder linksventrikulären Hypertrophie ermöglicht die Untersuchung, welchen Einfluss der in in-vitro-Untersuchungen gezeigte Fibrose-induzierende und anti-hypertrophe Effekt von myokardialem Myostatin auf die Entstehung von linksventrikulärer Hypertrophie und Vorhofflimmern hat. Es bleibt zu untersuchen, ob diese kardiale Myostatin-Sekretion auch bei herzgesunden Individuen besteht. Im 2. Teil der Arbeit wird erstmalig nachgewiesen, dass im Rahmen der Behandlung mit Relaxin-2 die Verbesserung der hämodynamischen Situation innerhalb eines kurzen Zeitabschnittes, konkordant mit der Konzentrationsänderung von NT-proBNP, zu einer signifikanten Abnahme der Myostatinkonzentration führt.

Introduction: Myostatin, a transforming growth factor-ß (TGF-ß), is predominantly formed in the skeletal muscles but also in the myocardium. As an important regulator of the myogenesis it inhibits locally and systematically muscle proliferation and muscle hypertrophy and assumes a regulative function in the pathomechanism of cardiac insufficiency. The aim of this study is firstly to establish a method for quantifying myocardial Myostatin secretion in vivo with correlation to indirectly determined heart mass in adults. Second, the correlation between peripheral-venous Myostatin concentration and clinical, hemodynamic and laboratory parameters of systolic-chronic myocardial insufficiency in its course is studied. Methods: Part 1: In patients with atrial fibrillation without cardiac insufficiency and sustained LV-function the Myostatin concentrations of femoral artery, peripheral vein and coronary sinus are determined in the course of an electrophysiological study to calculate a Myostatin coronary gradient. In addition the cardiac mass is indirectly determined using Cardio-CT. Part 2: In a dose-escalation study patients with stable systolic cardiac insufficiency (NYHA II-III) are treated with vasodilating Relaxin-2 under invasive hemodynamic long-term-monitoring, thereafter they are observed for 24 hours and allocated to a group with or without clinical hemodynamic improvement. Over the entire course serial venoussystemic NT-proBNP and Myostatin levels are determined. Results: The determination of the Myostatin-concentration gradient between vein/artery, coronary sinus/artery and coronary sinus/vein shows a significant positive gradient between coronary sinus and femoral artery, as well as between vein and femoral artery. The patient group with hemodynamic improvement under Relaxin-2 shows a significant decrease of Myostatin and NT-proBNP concentrations over time, as well as a weak, however significant, concordant correlation between Myostatin and NT-proBNP. This could not be demonstrated in the hemodynamical unresponsive patient group. Discussion: The proof of a positive Myostatin-coronary gradient in patients with atrial fibrillation, normal LV-function with no signs of cardiac insufficiency or left ventricular hypertrophy enables to study, which influence the in-vitro demonstrated fibrose inducing and anti-hypertrophic effect of myocardial Myostatin exerts on the development of left ventricular hypertrophy and atrial fibrillation. It remains up to future studies whether this cardiac Myostatin secretion exists also in individuals with normal cardiac function. In the second part of this study it is demonstrated for the first time that in the course of treatment with Relaxin-2 the improvement of the hemodynamic situation within a short period of time, concordant with the change of the concentration of NT-proBNP, leads to a significant decrease on the concentration of Myostatin.