Optimierung der Pharmakotherapie bei therapieresistenter affektiver Störung: über Wirksamkeit und Sicherheit der Hochdosistherapie mit Levothyroxin und Tranylcypromin sowie die Responsivität des dopaminergen Belohnungssystems als Biomarker bei der antidepressiven Therapie mit Escitalopram

Abstract

Hintergrund: Therapieresistenz ist ein häufiges Problem im Verlauf affektiver Störungen. Um Therapieresistenz zu vermeiden sind wirksame pharmakologische Eskalationsstrategien notwendig und geeignete Biomarker zur individualisierten Therapieoptimierung sind Gegenstand der Forschung. Im Rahmen der vorliegenden Publikationsdissertation werden zwei bislang wenig untersuchte Eskalationssstrategien, die Add-on Therapie mit Levothyroxin in supraphysiologischer, TSH-suppressiver Dosis (TSDL) und die Intensivtherapie mit Tranylcypromin (TCP) unter Aspekten der Sicherheit, Verträglichkeit, Durchführbarkeit und Wirksamkeit untersucht. Weiterhin wurde mit dem Ziel einen Biomarker zu etablieren der Effekt einer antidepressiven Therapie mit Escitalopram auf die Responsivität des dopaminergen Belohnungssystems untersucht. Methoden: Mittels DXA-Technologie (Doppelröntgenabsorptiometrie) wurde in einer Kohortenstudie bei 22 Patienten mit therapieresistenter affektiver Störung prospektiv der Effekt der TSDL-Langzeittherapie auf die Knochendichte im Vergleich zu einer alters- und geschlechtsentsprechenden Referenzpopulation untersucht. In einer retrospektiven Anwendungsbeobachtung wurde die Sicherheit, Verträglichkeit, Durchführbarkeit und Wirksamkeit der Intensivtherapie mit TCP bei Patienten mit therapieresistenter Depression (TRD) in der Akuttherapie im modernen Therapieumfeld untersucht. Mit funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) und einem Belohnungsparadigma wurde bei 15 Patienten mit Major Depression (MDD) und 15 gesunden Kontrollpersonen die neuronale Aktivität im ventralen Striatum (VS) bei der Antizipation von belohnungs- und verlustanzeigenden Reizen vor und nach 6-wöchiger Therapie mit Escitalopram untersucht. Ergebnisse: Bei Patienten, die TSDL (mittlere Dosis: 360 + 108 µg / Tag) für eine mittlere Dauer von 5.8 + 3.3 Jahren erhielten zeigte sich keine signifikanten Unterschiede im Verlauf der Knochendichte im Vergleich zur Referenzpopulation. Die Intensivtherapie mit TCP ist gekennzeichnet durch eine hohe mittlere Dosis (51.9 mg / Tag) und multiple psychiatrische Begleitmedikation. Bei guter Durchführbarkeit und Verträglichkeit der Therapie remittierten 59 % und respondierten 22 % der moderat therapieresistenten Patienten (3.3 antidepressive Vorbehandlungen in der aktuellen Episode). Im fMRT zeigten unmedizierte Patienten mit MDD im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen eine reduzierte Aktivierung im VS während der Antizipation von Gewinn und Verlust. Diese Veränderungen normalisierten sich nach einer erfolgreichen Behandlung mit Escitalopram. Die Hyporeaktivität im VS war mit dem Schweregrad der depressiven Symptomatik assoziiert. Schlussfolgerung: Die vorliegenden Arbeiten liefern klinisch wertvolle Wirksamkeits- und Verträglichkeitsdaten für die Behandlung therapieresistenter affektiver Störungen mit TSDL und die Intensivbehandlung mit TCP. Hyporeaktivität im Belohnungssystem stellt einen vielversprechenden Biomarker für die antidepressive Therapie dar.

Background: Treatment resistance is a common problem in the treatment of affective disorders. To avoid treatment resistance effective pharmacologic strategies for treatment escalation are necessary and biomarkers for individualized treatment are subject of current research. This dissertation investigates two strategies for treatment escalation, the add-on treatment with supraphysiological, TSH-suppressive doses of levothyroxine (TSDL) and an intensive treatment with tranylcypromine (TCP) in terms of safety, tolerance, feasibility and effectiveness. Furthermore the effect of antidepressant treatment with escitalopram on the responsivity of the dopaminergic mesolimbic reward system is investigated to contribute to the development of a biomarker for individualized treatment. Methods: In a cohort study the long-term effect of TSDL on bone mineral density was measured by dual energy X-ray absorptiometry (DXA) in 22 patients with treatment-resistant affective disorder compared to an age- and gender-matched reference population. In a practice-based observational study safety, tolerance, feasibility and effectiveness of high-intensity treatment with TCP was investigated in the acute treatment of 32 patients with treatment-resistant depression (TRD). Neuronal activity in the ventral striatum (VS) in the anticipation phase of incentive cues was investigated in 15 adults with major depression and 15 healthy participants before and after a 6-week treatment with escitalopram using a reward paradigm and functional magnetic resonance imaging (fMRI). Results: Patients receiving TSDL (dose 360 + 108 µg / day) for 5.8 + 3.3 years showed no significant differences in the course of bone mineral density compared to the reference population. High-intensity treatment with TCP is characterized by a high dose (51.9 mg / day) and multiple psychotropic comedications – treatment feasibility and safety was good and treatment was highly effective with an overall response rate of 81% and a remission rate of 59% in the acute treatment of TRD. In the fMRI study unmedicated MDD patients showed a reduced neural activity in the anticipation phase of incentives cues compared to healthy controls. These differences normalized after 6 weeks of successful antidepressant treatment with escitalopram. Hypoactivity in the VS was associated with the severity of depression Conclusion: The presented studies deliver important effectiveness and safety data for the treatment of therapy-resistant affective disorders with TSDL and TCP. Hyporeactivity in the VS is a promising biomarker in antidepressant-treatment.