Almost one century has passed since the discovery of the first antibiotic drug, yet bacterial infections remain a major threat to public health. Two alarming trends have been observed in the last decades: While no truly novel antibiotic drugs were developed, the emergence and spread of antimicrobial resistance dramatically increased. Therefore, a rational use of the existing antibiotic drugs is crucial. One key pillar of rational antibiotic treatment is the choice of an appropriate dosing regimen resulting in adequate antibiotic exposure at the site of infection. In special patient populations, such as critically ill patients or morbidly obese patients, appropriate dosing is particularly challenging since these patients commonly show certain patient-specific characteristics altering antibiotic exposure. The objective of the present thesis was to leverage pharmacometric modelling and simulation approaches in order to (i) enhance the understanding of the pharmacokinetics of antibiotic drugs in special patient populations, but also of the variability in the microdialysis technique – as the method of choice to determine drug exposure at target site, (ii) to evaluate and optimise antibiotic dosing regimens via adequate antibiotic exposure, and (iii) to translate the research results into the clinics supporting future therapeutic decisions. The thesis focused on the two antibiotic drugs ‘linezolid’ (Project I, II) and ‘meropenem’ (Project III, IV) in the selected special populations of ‘obese surgical patients’ and ‘critically ill patients’, respectively. Project I characterised the pharmacokinetics (PK) of linezolid in plasma as well as at the target site (interstitial space fluid of s.c. adipose tissue, representing a common location of infections) in obese compared to nonobese surgical patients: The distribution of linezolid to the target site was delayed and exposure was reduced compared to plasma. The body size descriptor ‘lean body weight’ together with the obesity status of the patient were identified as factors which had an impact on linezolid PK. Both factors led to lower exposure in obese patients compared to nonobese patients, with a particularly pronounced difference at the target site. Interestingly, also anaesthesia and the related haemodynamic changes were found to impact linezolid PK, which resulted in reduced linezolid tissue fluid distribution and excretion. In addition to the PK-related findings, Project I characterised the variability in the microdialysis technique by integrating all available microdialysis data into the pharmacometric model and by dissecting and quantifying various levels of variability (interpatient, intercatheter, intracatheter). While the interpatient variability was almost fully explained by the obesity status of the patient, the quantified inter- and intracatheter variability highlighted the importance of special care in the performance of microdialysis (calibration of catheter, placement of catheter etc.). Project II, a simulation analysis, applied the developed pharmacometric model of linezolid to assess standard linezolid dosing regarding the attainment of effective linezolid exposure (i.e. attainment of a predefined PK/Pharmacodynamic target). In the setting of perioperative infection prophylaxis, single standard linezolid dosing only resulted in effective target site exposure for susceptible pathogens and/or for surgical procedures of short durations. Overall, an increase in the risk of ineffective exposure was observed with increasing body size. In the setting of acute therapy, standard linezolid dosing was related to high risk of ineffective linezolid exposure at the target site, partly even for susceptible pathogens and/or in plasma. Increasing the daily dose (from 1200 mg to 2400 mg) clearly reduced the risk of ineffective exposure. In general, also prolongation of the infusion duration (from 30 min to 4 h) or shortening of the dosing interval (from 12 h to 8 h) reduced the risk of ineffective exposure, yet, less pronounced than the intensification of the daily dose. For resistant pathogens, none of the investigated dosing alterations resulted in effective linezolid exposure, neither in obese nor in nonobese patients. Project III and IV characterised the PK of meropenem in a heterogenous critically ill patient population with severe infections. A large PK variability was observed between patients, which was to a large extent explained by the wide disparity in the patient characteristics: creatinine clearance (according to Cockcroft and Gault, CLCRCG), body weight and serum albumin concentration. Of these three characteristics, CLCRCG showed by far the strongest impact on the (non)-attainment of effective meropenem exposure. Patients with normal or augmented renal function were at highest risk of ineffective exposure. Increasing the daily dose of meropenem, but particularly increasing the infusion duration (from 30-min to 3-h prolonged and/or continuous infusion regimens) reduced the risk of ineffective exposure. In order to translate the findings into the clinics, two easy-to-use tools – the ‘MeroRisk Calculator’ and the ‘3-level dosing algorithm’ – were developed. By providing a simple and intuitive interface, both tools enable the application of the pharmacometric modelling and simulation results by health care professionals. The MeroRisk calculator is an Excel® tool, which allows assessing the risk of ineffective exposure when administering standard meropenem dosing, by considering a patient’s CLCRCG and the susceptibility of the identified/suspected pathogen. The 3-level dosing algorithm provides an intuitive dosing overview, which recommends dosing regimens likely to result in effective exposure. The algorithm is based on a patient’s CLCRCG, considers four different levels of knowledge about the infecting pathogen and for the first time the uncertainty in the underlying pharmacometric model for selection of meropenem dosing regimens. To conclude, the present thesis contributed to a better understanding of the PK of clinically relevant antibiotic drugs in special patient populations and identified patient- and surgery-specific influencing factors altering antibiotic exposure in plasma and at the target site. By assessing the adequacy of standard and alternative antibiotic dosing regimens and translating the results into easy-to-use tools for clinical application, the present thesis has taken substantial steps towards therapeutic decision support to combat bacterial infections in the context of model-informed precision dosing. Future clinical studies are required to evaluate the tools with respect to clinical efficacy and safety before widespread application of the tools in clinical practice.
Seit der Entdeckung des ersten Antibiotikums ist fast ein Jahrhundert vergangen, dennoch stellen bakterielle Infektionen weiterhin eine ernsthafte Bedrohung für die öffentliche Gesundheit dar. In den letzten Jahrzehnten wurden zwei alarmierende Trends beobachtet: Während keine neuartigen Antibiotika entwickelt wurden, nahm das Auftreten und die Verbreitung von Antibiotikaresistenzen dramatisch zu. Daher ist eine rationale Anwendung der aktuell vorhandenen Antibiotika von entscheidender Bedeutung. Eine wichtige Säule in der rationale Antibiotikatherapie ist die Wahl eines geeigneten Dosierungsschematas, welches in einer adäquaten Antibiotikaexposition am Infektionsort resultiert. In speziellen Patientenpopulationen wie Intensiv- oder krankhaft adipösen Patienten ist eine geeignete Dosierung besonders herausfordernd, da diese Patienten häufig bestimmte patientenspezifische Merkmale aufweisen, welche die Antibiotikaexposition verändern. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, pharmakometrische Modellierungs- und Simulationsansätze zu nutzen, um (i) das Verständnis der Pharmakokinetik von Antibiotika in speziellen Patientenpopulationen, aber auch der Variabilität in der Mikrodialysetechnik - als Methode der Wahl zur Bestimmung der Arzneistoffexposition am Wirkort – zu verbessern, (ii) die Antibiotikadosierung im Hinblick auf eine adäquate Antibiotikaexposition zu evaluieren und zu optimieren und (iii) die Forschungsergebnisse in die Klinik zu übertragen, um zukünftige klinische Dosierungsentscheidungen zu unterstützen. Die Arbeit konzentrierte sich auf die zwei Antibiotika ‚Linezolid‘ (Projekt I, II) und ‚Meropenem‘ (Projekt III, IV) in den speziellen Populationen der ‚adipösen chirurgischen Patienten‘ bzw. der ‚Intensivpatienten‘. In Projekt I wurde die Pharmakokinetik (PK) von Linezolid im Plasma sowie am Wirkort (Interstitialflüssigkeit des s.c. Fettgewebes, welche einen häufigen Infektionsort darstellt) in adipösen im Vergleich zu nicht-adipösen chirurgischen Patienten charakterisiert: Die Verteilung von Linezolid zum Wirkort war verzögert und die Exposition im Vergleich zum Plasma verringert. Die Körpermassenkennzahl ‚Lean Body Weight‘ wurde zusammen mit dem Adipositasstatus des Patienten als Einflussfaktoren für die PK von Linezolid identifiziert. Beide Faktoren führten in adipösen Patienten zu einer geringeren Linezolidexposition verglichen mit nicht-adipösen Patienten, wobei der Unterschied am Wirkort besonders ausgeprägt war. Interessanterweise zeigten auch die Anästhesie und die damit verbundenen hämodynamischen Veränderungen einen Einfluss auf die PK von Linezolid, was zu einer verminderten Gewebsverteilung und Ausscheidung von Linezolid führte. Neben den Ergebnissen zur Pharmakokinetik charakterisierte Projekt I zusätzlich die Variabilität in der Mikrodialysetechnik, indem alle verfügbaren Mikrodialysedaten in das pharmakometrische Modell integriert und verschiedene Variabilitätsniveaus (Inter-Patienten, Inter-Katheter, Intra-Katheter) separiert und quantifiziert wurden. Während die Inter-Patienten Variabilität fast vollständig furch den Adipositasstatus des Patienten erklärt wurde, betonte die quantifizierte Inter- und Intra-Katheter Variabilität die Wichtigkeit einer besonderen Sorgfalt bei der Durchführung der Mikrodialyse (Kalibrierung des Katheters, Platzierung des Katheters usw.). Projekt II, eine Simulationsstudie, nutzte das entwickelte pharmakometrische Linezolidmodell um die Standarddosierung von Linezolid hinsichtlich des Erreichens einer effektiver Linezolid Exposition (d.h., Erreichen eines vordefinierten PK/Pharmakodynamischen Zielwertes) zu evaluieren. In der perioperativen Infektionsprophylaxe führte die einmalige Standarddosierung von Linezolid nur im Falle von empfindlichen Krankheitserregern und/oder chirurgischen Eingriffen von kurzer Dauer mit hoher Wahrscheinlichkeit zu einer effektiven Exposition am Wirkort. Insgesamt wurde ein höheres Risiko für ineffektive Exposition mit zunehmender Körpermasse beobachtet. In der Akuttherapie war die Standarddosierung von Linezolid mit einem hohen Risiko für ineffektiven Linezolidexposition am Wirkort verbunden, teilweise sogar für empfindliche Krankheitserreger und/oder im Plasma. Die Erhöhung der Tagesdosis von Linezolid (von 1200 mg auf 2400 mg), verringerte das Risiko einer ineffektiven Exposition deutlich. Im Allgemeinen verringerten auch eine Verlängerung der Infusionsdauer (von 30 min auf 4 h) oder eine Verkürzung des Dosierungsintervalls (von 12 h auf 8 h) das Risiko einer ineffektiven Exposition, jedoch weniger ausgeprägt als die Intensivierung der Tagesdosis. Bei resistenten Erregern führte keine der untersuchten Dosierungsänderungen zu effektiver Linezolid Exposition, weder bei adipösen noch bei nicht-adipösen Patienten. Projekt III und IV charakterisierten die PK von Meropenem in einer heterogenen Population von Intensivpatienten mit schweren Infektionen. Es wurde eine hohe PK-Variabilität zwischen den Patienten beobachtet, die sich zu einem Großteil durch starke Unterschiede in Patienteneigenschaften erklären ließ: Kreatinin-Clearance (gemäß Cockcroft und Gault, CLCRCG), Körpergewicht und Serumalbumin-Konzentration. Von diesen drei Charakteristika zeigte die CLCRCG bei weitem den stärksten Einfluss auf das (Nicht-)Erreichen einer effektiven Meropenemexposition. Patienten mit normaler oder erhöhter Nierenfunktion zeigten das höchste Risiko einer ineffektiven Exposition. Die Erhöhung der Tagesdosis von Meropenem, insbesondere aber die Verlängerung der Infusionsdauer (von 30-min auf 3-h prolongierte und/oder kontinuierliche Infusionsschemata) verringerten das Risiko einer ineffektiven Exposition. Um die Ergebnisse in die Klinik zu übertragen, wurden zwei einfach zu bedienende Tools entwickelt - der ‚MeroRisk Calculator‘ und der ‚3-stufige Dosierungsalgorithmus‘. Durch eine simple und intuitive Benutzeroberfläche ermöglichen beide Tools die Anwendung der pharmakometrischen Modellierungs- und Simulationsergebnisse durch Fachpersonal im Gesundheitswesen. Der MeroRisk Calculator ist ein Excel®-Tool, mit welchem das Risiko einer ineffektiven Exposition bei Verabreichung einer Standarddosierung von Meropenem beurteilt werden kann, indem die CLCRCG des Patienten und die Empfindlichkeit des identifizierten/vermuteten Erregers berücksichtigt werden. Der 3-stufige Dosierungsalgorithmus bietet eine intuitive Dosierungsübersicht, welche Dosierungsschemata empfiehlt, die mit hoher Wahrscheinlichkeit zu einer effektiven Exposition führen. Der Algorithmus basiert auf der CLCRCG des Patienten, berücksichtigt vier verschiedene Wissensniveaus über den infektiösen Erreger, sowie erstmals die Unsicherheit in dem zugrunde liegenden pharmakometrischen Modell für die Auswahl von Dosierungsschemata. Zusammenfassend hat die vorliegende Arbeit zu einem besseren Verständnis der PK von zwei klinisch relevanten Antibiotika in speziellen Patientenpopulationen beigetragen und patienten- und operationsspezifische Einflussfaktoren identifiziert, welche die Antibiotikaexposition im Plasma und am Wirkort verändern. Durch die Beurteilung der Angemessenheit von Standard- und alternativen Antibiotika-Dosierungsschemata und der Translation der Ergebnisse in einfach zu nutzende Tools für die klinische Anwendung hat die vorliegende Arbeit wesentliche Schritte in Richtung einer therapeutischen Entscheidungshilfe zur Bekämpfung bakterieller Infektionen, im Kontext von modellgestützte Präzisionsdosierung, unternommen. Zukünftige klinische Studien sind erforderlich, um die Tools im Hinblick auf die klinische Wirksamkeit und Sicherheit zu bewerten, bevor sie in der klinischen Praxis eingesetzt werden.
