Die zielgerichtete Therapie von Tumorerkrankungen erhielt in den letzten Jahren immer mehr Einzug in die moderne Onkologie und zeigte dort bei vielen verschiedenen Tumorentitäten sehr gute Wirkungen. Auch für maligne Gliome stellt die targeted therapy eine neue Behandlungsmöglichkeit dar. In diesen experimentellen präklinischen Studien sollten unterschiedliche Glioblastom- Mausmodelle etabliert und neue zielgerichtete sowie epigenetisch wirksame Substanzen an diesen Modellen bezüglich ihrer Wirksamkeit getestet werden. Dabei kamen neben intrazerebral wachsenden Gliomen auch subkutane, Patienten- abgeleitete Xenografts zum Einsatz, die die Biologie maligner Gliome sehr gut widerspiegeln. Es wurde das während neurochirurgischer Operationen entnommene Gliomgewebe direkt in die Versuchstiere implantiert, anschließend auf weitere Labormäuse passagiert und dann die Therapieversuche durchgeführt. In dieser Arbeit hatte der DNA-Methyltransferase-Hemmer 5-Azacytidin ein sehr gutes Wirkprofil, indem er im Gliomgewebe anti-angiogenetische Wirkungen zeigte und das Wachstum der Glioblastome verzögerte, im Gegensatz zu dem Histon- Deacetylase-Hemmer Valproinsäure, der in den Gliommodellen keine wachstumsmindernden Effekte zeigte. Die Multikinase-Hemmer Sorafenib und Pazopanib, die hauptsächlich durch eine Inhibierung der vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptoren die Tumor-Angiogenese hemmen sollen, hatten in den Glioblastom-Modellen keine deutlichen anti-angiogenen oder wachstumsverzögernden Wirkungen. Im Gegensatz dazu zeigten Glioblastom- Xenografts unter dem Multikinase-Inhibitor Axitinib eine temporäre Wachstumsverzögerung sowie eine deutliche Reduktion der Vaskularisierung. Der mTor-Inhibitor Everolimus verzögerte das Tumorwachstum in allen verwendeten Glioblastommodellen und hatte von allen getesteten Substanzen, neben Temozolomid und Bevacizumab, das vielversprechendste Wirkprofil. Die zielgerichtete Therapie maligner Gliome ist in ihren Anfängen. Durchgeführte klinische Studien konnten bisher nicht die an sie gerichteten großen Erwartungen erfüllen, jedoch ermutigen deren Ergebnisse sowie die in dieser Arbeit gewonnenen Daten zu weiteren Analysen, um die zielgerichtete Gliom- Therapie den betroffenen Patienten als eine wirksame Therapieoption anbieten zu können.
In recent years, the targeted therapy of tumor diseases obtained increasingly importance in modern oncology and showed very good treatment effects in many different tumor entities. For malignant gliomas, the targeted therapy represents a new treatment option. In these experimental preclinical studies, different glioblastoma mouse models should be established and new targeted as well as epigenetically active substances were tested on these glioblastoma models. In addition to intracerebrally growing gliomas, subcutaneous patient- derived xenografts, representing the biology of malignant gliomas, were used by implanting the glioma tissue directly after neurosurgical operations into mice. After increased growth, they were passaged to further mice and then therapy experiments were performed. In this work, the DNA methyltransferase inhibitor 5-azacitidine showed anti-angiogenic effects in glioma tissue and delayed growth of glioblastomas, in contrast to the histone deacetylase inhibitor valproic acid, which did not show growth-reducing effects in the glioma models. The multi-kinase inhibitors sorafenib and pazopanib, which should mainly inhibit tumor angiogenesis by blockade of vascular endothelial growth factor receptors, showed no significant anti-angiogenic effects and did not delay growth of glioblastoma xenografts. In contrast, glioblastoma xenografts showed a temporary growth delay as well as a significant reduction of vascularization after treatment with the multi-kinase inhibitor axitinib. The mTOR inhibitor everolimus delayed tumor growth in all glioblastoma models, and among all substances used, everolimus had the most promising activity profile, comparable to temozolomide and bevacizumab. The targeted therapy of malignant gliomas is in its infancy, and clinical studies could not fulfill the high expectations so far. Nevertheless, their results as well as data obtained in this study encourage to carry out further experiments in order to make the targeted glioma therapy an effective treatment option for patients with this devastating desease.
