An investigation into the repetitive pathophysiology and the effect of a noninvasive targeted treatment strategy in an animal model overexpressing the dopamine transporter

Abstract

Introduction: Treatment of neuropsychiatric disorders may be optimized through targeted strategies that interact with neurobiological processes responsible for symptom generation. The overexpression of the dopamine transporter (DAT) has been linked to a wide range of neuropsychiatric afflictions with a specific involvement in repetitive disorders. However, the direct consequences of DAT overexpression remain unexplored. Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a non-invasive technique suggested as a treatment for repetitive disorders. In-depth investigation into the role of DAT overexpression in repetitive pathophysiology and how tDCS potentially regulates these processes are clinically challenging, yet possible by employment of adequate animal models. Objectives: The aim of the present thesis was to investigate the direct consequences of DAT overexpression in relation to the pathophysiology of repetitive behavior and to test the potency of tDCS as a therapeutic approach for repetitive disorders. Methods: Initially, a transgenic rat overexpressing DAT (DAT-tg) was generated and its neurobiological and behavioral properties were assessed (study 1+2). Extensive deep brain stimulation (DBS) was applied to identify, which brain areas were involved in modulating repetitive behavior in the DAT-tg rat. Subsequently, DAT-tg rats received tDCS above the frontal cortex followed by behavioral and neurobiological assessment (study 3). Results: The DAT-tg rat displayed several neurobiological deficits within the corticostriatal circuit related to repetitive pathophysiology, which translated into repetitive behavior and treatment sensitivity as observed Tourette syndrome. Further, DAT-tg rats presented with profound cognitive deficits. The application of frontal anodal tDCS led to a decrease in repetitive symptoms in the DAT-tg rats, which was assigned to a specific modulation within the corticostriatal sensorimotor circuit. Conclusion: This thesis shows that DAT overexpression is implicated in the generation of among others repetitive pathophysiology, thus supporting the need for further investigations into its role in repetitive disorders. It further shows that the DAT-tg rat constitutes an ideal model for this endeavor, as it allows for a direct assessment of the neurobiological implications and how new interventions interact with these processes. This thesis further found, that following application of the appropriate stimulation parameters, tDCS reduces repetitive behavior by modulating the neuronal circuit considered responsible for symptom manifestation in the DAT-tg rats. This sets the stage for investigations into tDCS as targeted treatment for repetitive disorders.

Einleitung: Die Behandlung neuropsychiatrischer Erkrankungen kann durch gezielte Therapiestrategien, die in die neurobiologischen Prozesse der Symptomgenerierung eingreifen, optimiert werden. Die Überexpression des Dopamin-Transporters (DAT) wird mit einer Vielzahl neuropsychiatrischer Erkrankungen, die mit repetitiven Störungen einhergehen, in Verbindung gebracht. Dennoch sind die direkten Folgen der Überexpression des DAT bisher unerforscht. Die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) ist eine nichtinvasive Technik, die zur Behandlung repetitiver Störungen vorgeschlagen wird. Die ausführliche Untersuchung der Rolle der DAT-Überexpression in der repetitiven Pathophysiologie sowie der potentiellen Regulation dieser Prozesse durch die tDCS ist klinisch herausfordernd, jedoch durch die Verwendung geeigneter Tiermodelle möglich. Ziele: Ziel der vorliegenden Studie war es, die direkten Konsequenzen einer DAT-Überexpression in Bezug auf die Pathophysiologie von repetitivem Verhalten zu untersuchen und die Wirksamkeit von tDCS als therapeutischen Ansatz für repetitive Störungen zu testen. Methoden: Zunächst wurde eine transgene Ratte mit überexprimiertem DAT (DAT-tg) generiert und ihre neurobiologischen und Verhaltensmerkmale untersucht (Studie 1+2). Um herauszufinden, welche Gehirnbereiche bei der Modulation des repetitiven Verhaltens in der DAT-tg-Ratte involviert sind, wurde eine umfassende Tiefenhirnstimulation (DBS) angewendet. Anschließend erhielten DAT-tg-Ratten tDCS über dem Frontalkortex und Auswirkungen auf Verhalten und Neurobiologie wurden geprüft (Studie 3). Ergebnisse: Die DAT-tg-Ratte wies in den kortikostriatalen Verbindungen mehrere neurobiologische Defizite auf, wie sie sich im repetitivem Verhalten und der Behandlungsempfindlichkeit bei Tourette- Syndrom beobachten lassen. Des weiteren zeigten DAT-tg-Ratten schwerwiegende kognitive Defizite. Die Anwendung von einer frontalen anodalen tDCS führte zu einer Abnahme der repetitiven Symptomatik bei den DAT-tg-Ratten, die einer spezifischen Modulation innerhalb des kortikostriatalen-sensomotorischen Schaltkreises zugeordnet werden konnte. Schlussfolgerung: Diese Studie zeigt, dass die Überexpression des DAT unter anderem bei der Entstehung von repetitiver Pathophysiologie eine Rolle spielt. Dies unterstreicht die Notwendigkeit weiterer Untersuchungen zur Rolle der DAT Überexpression bei repetitiven Störungen. Es zeigt außerdem, dass die DAT-tg-Ratte ein ideales Modell dafür darstellt, als dass es die direkte Untersuchung neurobiologischer Implikationen und die Wirkung neuartiger Interventionen auf diese Prozesse ermöglicht. Diese Arbeit zeigt, dass tDCS nach Anwendung geeigneter Stimulationsparameter repetitives Verhalten durch Modulation des neuronalen Schaltkreises, welcher für die Symptommanifestation bei den DAT-tg-Ratten verantwortlich gemacht wird, reduziert. Damit sind die Voraussetzungen für tDCS als gezielte Behandlung von repetitiven Erkrankungen geschaffen.