Ghrelin-O-Acyltransferase und Dipeptidylpeptidase-4: zwei mögliche neue Targets für die Therapie der Adipositas

Abstract

Introduction. In light of the rapidly increasing prevalence of obesity and lack of pharmacological treatment options, a better understanding of feeding regulation is needed. Ghrelin is the only known peripherally produced and centrally acting feeding stimulator, while ghrelin-O-acyltransferase (GOAT) is the only known ghrelin-activating enzyme. Animal studies regarding its role in feeding regulation are contradictory and few data is published on the occurrence of GOAT and function in humans. Dipeptidyl peptidase 4 (DPP4-) cleaves several peptides involved in the feeding regulation, mainly deactivating anorexigenic peptides. The regulation of DPP-4 by chronically altered body mass index (BMI) is unknown. Methods. In the first study, food intake, body weight and behavior of rats housed in the special cages of a new food intake monitoring device were measured. With this device, the microstructure of feeding after peripheral GOAT inhibition was analyzed (inhibitor: GO-CoA-Tat; doses: 32, 96 and 288 µg/kg; n=9-11/group). For the second study, GOAT was measured in human blood and its BMI-dependent expression was examined (groups by BMI: <17.5, 18.5-25, 30-40, 40-50, >50 kg/m², n=9/group). For the third study, blood samples of subjects with a range of BMI from 9 to 85 kg/m² (n=75) were taken and DPP-4 was measured. Results. In the first study, animals adapted rapidly within 2-3 days to the cages of the feeding monitoring system. GOAT inhibition led to dose-dependent reduction of food intake (effective dose: 96 µg/kg; -27% in 2nd hour vs. controls; p<0.05). This reduction was caused by a decrease in meal frequency (-15% vs. controls; p<0.05) with no change in meal size and was associated with decreased acyl ghrelin levels. In the second study, GOAT was detected in the human circulation and showed a positive correlation with BMI (r=0.71, p<0.001). In the third study, DPP-4 was also positively correlated with BMI (r=0.34, p<0.005). Conclusions. A method for the microstructural analysis of feeding, which allows a detailed characterization of feeding regulatory peptides, was established for the use in rats. Peripheral GOAT inhibition in rats caused a decrease in food intake by stimulating satiety (later onset of the next meal). GOAT is present in humans and expressed BMI-dependently. Possibly, an altered expression of GOAT in over- (more GOAT) and underweight (less GOAT), respectively, contributes to the maintenance of these metabolic states. DPP-4 positively correlates with BMI with obese patients showing elevated concentrations. As DPP-4 mainly deactivates anorexigenic peptides, this may also have an adverse effect on body weight regulation. These findings might help to develop new treatment strategies for the drug therapy of obesity.

Einleitung. Angesichts der rapide zunehmenden Prävalenz der Adipositas und fehlenden pharmakologischen Therapiekonzepten ist ein besseres Verständnis der Nahrungsaufnahme-Regulierung wichtig. Ghrelin ist der einzige bekannte peripher produzierte und zentral aktive Stimulator der Nahrungsaufnahme, die Ghrelin-O-Acyltransferase (GOAT) ist das einzige bekannte Ghrelin-aktivierende Enzym. Tierexperimentelle Studien zur Rolle von GOAT bei der Nahrungsaufnahme-Regulation sind widersprüchlich, zu Vorkommen und Funktion beim Menschen liegen kaum Daten vor. Die Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) spaltet mehrere an der Hunger/Sättigungs-Regulation beteiligte Peptide, hierbei werden vorrangig anorexigene Peptide deaktiviert. Die Regulation von DPP-4 bei chronisch verändertem Body Mass Index (BMI) ist unbekannt. Methodik. In der ersten Studie wurden Nahrungsaufnahme, Körpergewicht und Verhalten von Ratten in den Spezialkäfigen eines neuen Messsystems erhoben. Mithilfe dieses Systems wurde die Nahrungsaufnahme-Mikrostruktur nach peripherer GOAT-Inhibition untersucht (Inhibitor: GO-CoA-Tat; Dosen: 32, 96, 288 µg/kg; n=9-11 Ratten/Gruppe). Für die zweite Studie wurde GOAT im humanen Blut gemessen und ihre BMI-abhängige Expression untersucht (BMI-Gruppen: <17,5, 18,5-25, 30-40, 40-50 und >50 kg/m², n=9/Gruppe). Für die dritte Studie wurde Patienten (BMI-Spanne von 9 bis 85 kg/m², n=75) Blut entnommen und DPP-4 gemessen. Ergebnisse. In der ersten Studie zeigten die Tiere eine rasche Adaptation in 2-3 Tagen an die Spezialkäfige zur mikrostrukturellen Analyse der Nahrungsaufnahme. Eine GOAT-Hemmung führte zur dosisabhängigen Reduktion der Nahrungsaufnahme (effektive Dosis: 96 µg/kg; -27% in Stunde 2 vs. Kontrolltiere; p<0,05). Diese Reduktion wurde über eine verringerte Häufigkeit der Mahlzeiten (-15% vs. Kontrolltiere; p<0,05) bei gleichbleibender Mahlzeitgröße vermittelt und war mit niedrigeren Acyl-Ghrelin-Spiegeln assoziiert (-57% in Stunde 2 vs. Kontrolltiere; p<0,05). GOAT konnte auch im menschlichen Plasma nachgewiesen werden und war BMI-abhängig exprimiert, was sich in einer positiven Korrelation mit dem BMI widerspiegelte (r=0,71, p<0,001). In der dritten Studie war auch zirkulierende DPP-4 positiv mit dem BMI korreliert (r=0,34, p=0,004). Schlussfolgerung. Eine Methode zur Messung der Nahrungsaufnahme-Mikrostruktur, welche die genaue Charakterisierung nahrungsregulatorischer Peptide erlaubt, wurde für den Einsatz bei Ratten etabliert. Periphere GOAT-Inhibition bewirkte eine Reduktion der Nahrungsaufnahme über gesteigerte satiety (späterer Beginn der nächsten Mahlzeit). GOAT ist beim Menschen vorhanden und wird BMI-abhängig exprimiert. Möglicherweise trägt die veränderte Regulierung von GOAT bei Über- (mehr GOAT) bzw. Untergewicht (weniger GOAT) zur Erhaltung des Krankheitszustandes bei. Auch DPP-4 korreliert positiv mit dem BMI mit erhöhten Konzentrationen bei Adipositas. Da DPP-4 vor allem anorexigene Peptide deaktiviert, könnte sich auch dies ungünstig auf die Gewichtsregulation auswirken. Diese Ergebnisse könnten zu neuen medikamentösen Strategien der Adipositas-Therapie beitragen.