Wertigkeit der Neuronenspezifische Enolase und des Proteins S-100 zur Einschätzung der neurologischen Prognose nach kardiopulmonaler Reanimation

Abstract

Jährlich erleiden etwa 375000 Menschen in Europa einen Herz-Kreislauf- Stillstand. Trotz ständiger Zunahme des Wissens hinsichtlich der Pharmakotherapie und Pathophysiologie gelingt es heute nur selten, diese Patienten zufriedenstellend rehabilitiert ins Leben einzugliedern. Die Entscheidung über eine Fortführung der Intensivtherapie ist durch die Unsicherheit über die individuelle Prognose von Patienten nach kardiopulmonaler Reanimation sehr erschwert. Aus ethischen Gründen können weder den Betroffenen noch den Angehörigen und dem Pflegepersonal die unbefristete Weiterführung intensivtherapeutischer Maßnahmen zugemutet werden, wenn keinerlei Erholung der zerebralen Funktionen und ein Wiedererlangen des Bewusstseins zu er-warten ist. Aus diesem Grund erscheint es sinnvoll, Prädiktoren zu finden, die schnell und sicher eine Aussage über die Prognose einer neurologischen Entwicklung voraussagen. In den letzten Jahren wurden dazu zahlreiche Untersuchungen durchgeführt. Man fand heraus, dass die Proteine S-100 und die Neuronenspezifische Enolase mit dem Ausmaß einer Hirnschädigung korrelieren. Bei unserem internistischen Patientengut wollten wir den Vorhersagewert der beiden Proteine überprüfen und auf Grund sehr unterschiedlicher Normwerte für NSE und S-100 in der Literatur eigene Cut-off- Werte zur Vorhersage einer schlechten neurologischen Prognose ermitteln. In unsere Studie schlossen wir Patienten nach initial überlebten Herz-Kreislauf- Stillstand inner-halb und außerhalb der Klinik ein. An den Tagen 1 – 7 wurden den Patienten Proben für die Bestimmung von S-100 und NSE abgenommen. Wir teilten nach der Entlassung von der Intensivstation oder dem Tod die Patienten mittels der Glasgow Outcome Scale in eine Gruppe mit schlechtem neurologischen Verlauf (Gruppe I – GOS 1-2) und eine Gruppe mit gutem neurologischen Verlauf (Gruppe II – GOS 3-5). Sensitivität und Spezifität der ermittelten Cut-off- Werte für die Vorhersage eines schlechten neurologischen Verlaufes wurden mit Hilfe der ROC-Analyse berechnet. Wir führten diese Analyse sowohl für die ermittelten Maximal-Werte als auch für den Verlauf der S-100- und NSE-Werte durch. Auf Grundlage der erhobenen Daten an 29 Patienten können folgende Aussagen getroffen werden: 1\. Der Cut-off-Wert für die Unterscheidung zwischen einer günstigen (Gruppe II, GOS 3-5) und einer ungünstigen neurologischen Prognose (Gruppe I, GOS 1-2) bei unserem Patientengut beträgt für die Maximalwerte der Neuronenspezifische Enolase 98 µg/l und des Proteins S-100B 2,05 µg/l. Es handelt sich hierbei um Daten von internistischen Intensivpatienten, die v. a. aus kardialer Ursache (Infarkt oder primäre Herzrhythmusstörung) sowohl außerhalb als auch inner-halb der Klinik reanimiert wurden. Bei den genannten Cut-off-Werten liegt (bei einer Spezifität von 100%) die Sensitivität für die NSE bei 66,7% und für S-100 bei 44,4%. 2\. Die Kombination aus dem NSE-Maximalwert und dem Verlauf der Neuronenspezifischen Enolase (Normalisierung / Nichtnormalisierung) verbesserte die Sensitivität bei 100%-iger Spezifität im Vergleich zu dem NSE- Maximalwert alleine um 11,1 % auf 77,8%. Bei dem Protein S-100B trägt die Kombination dieser Werte nicht zu einer diagnostischen Verbesserung bei. 3\. Bei der Beobachtung des zeitlichen Verlaufes der NSE und des S-100B hat die Bestimmung am Tag 3 die höchste diagnostische Aussagekraft, was in der täglichen Routineanwendung nach Reanimation ein hilfreicher Hinweis ist, um Kosten zu sparen. 4\. Eine Kombination der normierten Werte von NSE und S-100 erbrachte keinen diagnostischen Zugewinn, sondern verschlechterte die Sensitivität. 5\. Das Protein S-100B bringt gegenüber der Neuronenspezifischen Enolase keinen diagnostischen Zugewinn für die klinische Routine. Wir halten die zusätzliche Bestimmung deshalb nicht für sinnvoll. Auch wenn kritisch anzumerken ist, dass unsere Studiengruppe für die Festlegung von allgemeingültigen Cut-off-Werten zu klein ist, kann man jedoch sagen, dass unsere Untersuchungsergebnisse über den prognostischen Aussagewert von S-100 und besonders NSE bei reanimierten Überlebenden bei der Planung des weiteren Therapiemanagements nach Aufnahme auf die Intensivstation dienen können und eine Grundlage für Beratung und Gespräche mit Angehörigen über die weitere Prognose der Betroffenen darstellen. Eine große multizentrische Studie zur einheitlichen Festlegung eines Cut-off-Wertes sollte je-doch unbedingt durchgeführt werden. Auf der kardiologischen Intensivstation der Charité wird seit Durchführung unserer Studie bei Patienten nach kardiopulmonaler Reanimation die Neuronenspezifische Enolase zur Beurteilung der Prognose und der Festlegung des weiteren Procederes zusätzlich zu bisherigen Untersuchungen, wie CT und SSEP, hinzugezogen.

About 375000 humans suffer a cardiac arrest in Europe annually. Despite the constant increase in knowledge regarding and pathopysiology drug therapy, surviving patients are only rarely satisfyingly rehabilitated and reintegrated into life. The uncertainty about the individual prognosis after cardiopulmonary resuscitation is still a major obstacle to the decision, whether continuation if intensive care is indicated. For ethical reasons neither the patient nor the family members or nursing personnel can be expected to continue intensive therapeutic measures indefinitely, if no recovery of cerebral functions and regaining of consciousness are to be expected. For this reason, it appears important to find predictors which allow a fast and reliable forecast of the of the neurological prognosis. Numerous investigations were conducted within the last years. It was found that proteine S-100 and neuron-specific enolase (NSE) are associated with the extent of cerebral damage. The objective of this study was the determination of the predictive value of both markers among our internal patients since normal values as they can be found in the literature do differ greatly. We also wanted to determine a cut-off value for the prediction of a poor neurological outcome. We included patients into this study that initially had survived a cardiac arrest that had occurred inside or outside the hospital. Blood samples for the measurement of S-100 and NSE were taken from day 1 trough 7. The patients were assigned to one of two groups by means of the Glasgow Coma Scale after discharge from the intensive care unit or after death, group I with a poor neurological outcome (GCS 1-2), and group II with a good neurological outcome (GCS 3-5). Sensitivity and specifity of the determined cut-off values for the prediction of a poor recovery were calculated using a ROC analysis. This analysis was done for maximum values as well as for the subsequent course of S-100 and NSE values. Based on the data obtained from 29 patients the following statements can be made: 1\. The cut- off value for the distinction between a good and unfavourable prognosis among our group of patients was 98 µg/l for NSE and 2,05 µg/l for S-100. These data were obtained from internal intensive care patients who were resuscitated inside or outside the hospital primarily due to a cardial condition (myocardial infarction or arrhythmia). The sensitivity is 6,7% for NSE and 44,4% for S-100. 2\. By combining the NSE maximum value with the time course of NSE values (normalization/abberation), the sensitivity was increased by 11,1% to 77,8% in comparison to the sole use of NSE maximum values. For protein S-100 the combination of both values did not improve the diagnostic usability. 3\. Looking at the time course of NSE and S-100B, the highest diagnostic usability was found on day 3 which may be helpful to save costs in the routine application of these tests after resuscitation. 4\. A combination of standardized values of NSE and S-100 did not result in additional diagnostic gain but worsened sensitivity instead. 5\. Protein S-100 is of no additional diagnostic value for the clinical routine in comparison to NSE. We deem a routine testing of S-100 as unnecessary. Even though it must be critically noted that the group of studied patients was too small to determine generally acceptable cut-off values, it can be said that our findings concerning the prognostic usefulness of S-100 and NSE in particular can be utilized for the planning of the further therapeutic management of resuscitated survivors. The findings are also helpful in giving advice and guidance to relatives about the further prognosis of the patient. However, a large multi-center study ought to be initiated to determine a generally acceptable cut-off value. Ever since this study was conducted, neuron-specific enolase is being measured at the cardiological clinic of the Charité after CPR in addition to previous standard examinations as computerized tomography and SSEP, to determine the prognosis and further therapy.