Experimental studies have reported that nutrition plays a crucial role in regulating reproductive hormones and follicular development in cattle. In lactating cows, a negative energy balance at the onset of milk production after calving has been as- sociated with similar problems. Here, elongated periods of anovulation have been observed resulting from an attenuation of the pulse frequency of the luteinizing hormone caused by lower concentrations of blood glucose and insulin. In this thesis, differential equation models are used to simulate the glucose-insulin dynamics and the bovine estrous cycle. Combined, these models describe how the amount and the composition of food, in particular its glucose content, affect the reproductive hormones and the follicular development. Simulation results for different nutritional regimes in lactating and non-lactating dairy cows are examined and compared with experimental studies. For example, we study acute and chronic dietary restrictions; this is done for non-lactating cows. For lactating cows, which postpartum suffer from energetic deficiencies, we vary the amount of food and its glucose content. The resulting versions of the estrous cycle differ distinctly depend- ing on the nutritional glucose and the body weight. The computations show that an improved food management that reduces incidences of metabolic disorder can increase the fertility of dairy cows. Regarding the applicability of the resulting mathematical model, we simulate the effect of one single dose of dexamethasone on the physiological behaviour of the system, especially glucose metabolism. This is realized by linking the mathematical model to a pharmacokinetic model which describes the fate of dexamethasone in the system. Another application is the use of the mathematical model in designing experiments. In particular, we make use of the model, together with Bayesian in- ference and information theory to select the optimal design. The latter is expected to inform us about when to measure, i.e. select the optimal sampling times of measurement, and what to measure, i.e. specify observed species. These information allow us to reduce the uncertainty in the model parameters for non-lactating cows and the uncertainty in predicting the ovulation time during postpartum for lactating cows. In summary, this work represents an important step towards the development of nutritional strategies and treatment options in silico and thus contributes to the reduction of animal testing.
Experimentelle Studien haben gezeigt, dass die Ern ̈ahrung von Kühen eine wichtige Rolle bei der Regulation der Reproduktionshormone sowie bei der Follikelreifung spielt. Bei Milchkühen führt eine negative Energiebilanz zu Beginn der Laktationsperiode zu einer verzögerten Aufnahme des Reproduktionszyklus. Niedrige Glukose- und Insulinkonzentrationen im Blut resultieren in Hormonungleichgewichten und führen infolge dessen zu einer verzögerten Aufnahme der zyklischen Aktivität nach dem Kalben.
In dieser Arbeit werden mathematische Modelle auf der Basis von Differential-gleichungen verwendet, um die Glukose-Insulin-Dynamik und den Ostruszyklus zu simulieren. In Kombination beschreiben diese Modelle, wie sich die Futter- menge und deren Glukosegehalt auf die Reproduktionshormone und die Follikelreifung auswirken. Die Simulationsergebnisse für verschiedene Glukosegehalte im Futter bei laktierenden und nichtlaktierenden Kühen werden mit Ergebnissen experimenteller Studien verglichen. Weiterhin werden akute und chronische Futterreduktionen bei nichtlaktierenden Kühen untersucht. Für laktierende Kühe, welche nach der Kalbung unter Energiemangel leiden, werden die Futtermenge und der Glukosegehalt variiert und es wird gezeigt, dass die resultierenden Hormonzyklen in Abhängigkeit von Glukoseaufnahme und Körpergewicht stark variieren. Insgesamt zeigen die Berechnungen, dass ein Futtermanagement einen Einfluss auf metabolische Funktionen hat und die Fruchtbarkeit in Milchkühen beeinflusst.
Um die Anwendbarkeit des mathematischen Modells zu belegen, wird der Effekt einer Einzeldosis Dexamethason auf das Glukose-Insulin-System simuliert. Hier-zu wird das mathematische Modell mit einem Pharmakokinetik-Modell gekoppelt, welches die Wirkung von Dexamethason auf das modellierte System beschreibt. Als weitere praktisch wichtige Anwendung wird das mathematische Modell für das Design von Experimenten eingesetzt. Bayessche Inferenz und informationstheoretische Konzepte geben Auskunft darüber, wann gemessen werden sollte, also über die Auswahl optimaler Messzeitpunkte, sowie darüber, was gemessen werden soll, also welche Modellspezies. Diese Information gestattet es, für nichtlaktierende Kühe die Unsicherheit in den Modellparametern zu reduzieren und für laktierende Kühe die Unsicherheit in der Vorhersage des frühesten Ovulationszeitpunktes nach der Kalbung zu minimieren.
Zusammengefasst repräsentiert diese Arbeit einen wichtigen Schritt in Richtung der Entwicklung von Fütterungsstrategien und Behandlungsoptionen in silico und leistet somit einen Beitrag zur Reduzierung von Tierversuchen.
