Formulation development strategies for oral extended release dosage form

Abstract

The drug products are bioequivalent (BE) when their active ingredients in pharmaceutical equivalents or pharmaceutical alternatives are available at the site of action with similar rate and extent when administered at the same molar dose under similar conditions. A discriminatory in vitro dissolution test should be able to demonstrate the similarity between BE products as well as the dissimilarity between bioinequivalent products. The objective of this study was to examine the performance of commercially available BE products in vitro by performing release studies in various dissolution conditions and to evaluate the discriminating ability of those test conditions. Compendial dissolution methods with minor modification that mimic conditions in vivo were used to evaluate the performance of two pentoxifylline BE products and three verapamil hydrochloride (HCl) BE products. Upon contact with release media, the release profiles of the BE products were different in most test conditions. Pentoxifylline released slower from hydroxyethyl cellulose (HEC) matrix tablets when compared to that from Poly(ethyl acrylate-co-methyl methacrylate-co-trimethylammonioethyl methacrylate chloride) (Eudragit RS/RL) tablets. The less mechanical stress that the tablets encountered in vitro was responsible for the dissimilarity of the two products. The release of verapamil HCl was in the following order: sodium alginate/hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) matrix tablets > ethylcellulose (EC)/ Poly(methacylic acid-co-ethyl acrylate) 1:1 (Eudragit L 100-55) coated pellets > shellac/fumaric acid coated pellets. The latter was the most robust formulation. The difference of BE verapamil HCl releases could be attributed to the high surface tension in vitro, which led to the decreased drug release. Compendial in vitro dissolution methods used in this study were not discriminating because they were unable to reflect the in vivo behaviour of the products. The results of robustness test indicated potential factors influencing the in vitro releases of both drugs. The simulation of in vivo osmolality, such as the addition of sodium chloride into the standard dissolution media, and/or the optimization of mechanical destructive force, by adjusting the agitation intensity or the addition of glass beads, should be further investigated to obtain the discriminatory dissolution tests for pentoxifylline extended release (ER) tablets. Likewise, the decreased mechanical destructive force and surface tension should be considered for the dissolution studies of verapamil HCl ER products.

Arzneimittel sind bioäquivalent, wenn ihre Wirkstoffe in pharmazeutischen Äquivalenten oder pharmazeutischen Alternativen am Wirkort mit ähnlicher Geschwindigkeit und in ähnlichem Ausmaß verfügbar sind, wenn sie in der gleichen molaren Dosis und unter ähnlichen Bedingungen appliziert werden. Ein diskriminierender In-vitro-Freisetzungstest sollte in der Lage sein die Ähnlichkeit zwischen bioäquivalenten Arzneimittel zu zeigen ebenso wie den Unterschied zwischen bioinäquivalenten Arzneimitteln. Ziel dieser Studie war es, die Performance kommerziell verfügbarer, bioäquivalenter Arzneimittel in vitro mittels der Durchführung von Freisetzungsstudien unter verschiedenen Freisetzungsbedingungen zu untersuchen und die Unterscheidungsfähigkeit dieser Testbedingungen zu bewerten. Es wurden leicht modifizierte Arzneibuch- Freisetzungsmethoden benutzt, welche die In-vivo-Bedingungen imitieren, um die Performance von zwei bioäquivalenten Pentoxifyllin-Produkten und drei bioäquivalenten Verapamilhydrochlorid (HCl)-Produkten zu evaluieren. Nach Kontakt mit dem Freigabemedium, waren die Freisetzungsprofile der bioäquivalenten Produkte bei den meisten Testbedingungen unterschiedlich. Pentoxifyllin wurde langsamer aus Hydroxyethylcellulose (HEC)-Matrixtabletten freigesetzt als aus Poly(ethylacrylat-co-methyl-methacrylat-co- trimethylammonioethylmethacrylatchlorid) (Eudragit RS/RL)-Tabletten. Die geringere mechanische Belastung, welcher die Tabletten in vitro ausgesetzt waren, war für den Unterschied zwischen den beiden Produkten verantwortlich. Die Freisetzung von Verapamil-HCl geschah in der Reihenfolge: Natriumalginat/Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)-Matrixtabletten > Ethylcellulose (EC)/ Poly(methacylsäure-co-ethylacrylat) 1:1 (Eudragit L 100-55)-überzogene Pellets > Schellack/Fumarsäure-überzogene Pellets. Letztere war die robusteste Formulierung. Der Unterschied in der Freisetzung der bioäquivalenten Verapamil-HCl-Produkte konnte der hohen Oberflächenspannung in vitro zugeschrieben werden, welche zur verminderten Arzneistofffreisetzung führte. Die in dieser Studie verwendeten Arzneibuch-Freisetzungsmethoden waren nicht diskriminierend, weil sie das In-vivo-Verhalten der Arzneimittel nicht widerspiegeln konnten. Die Ergebnisse des Robustheits-Tests wiesen auf potentielle Faktoren hin, welche die In-vitro-Freisetzung beider Arzneistoffe beeinflussen. Die Simulation der In-vivo-Osmolalität, wie zum Beispiel die Zugabe von Natriumchlorid zum Standardfreisetzungsmedium, und/oder die Optimierung der mechanischen Zerstörungskraft durch Anpassung der Bewegungsintensität oder die Zugabe von Glaskugeln, sollte weiter untersucht werden, um diskriminierende Freisetzungstests für Pentoxifyllin- Retardtabletten zu erhalten. Desgleichen sollten die verminderte mechanische Zerstörungskraft und die Oberflächenspannung für die Freisetzungsstudien von Verapamil-HCl-Retardprodukten berücksichtigt werden.