dc.contributor.author
Marahiel, Ruth
dc.date.accessioned
2019-09-11T12:16:01Z
dc.date.available
2019-09-11T12:16:01Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/25521
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-25291
dc.description.abstract
In der Regulation der Immunantwort ist die Leber für ihr tolerogenes Potential bekannt. Insbesondere Lebersinusendothelzellen (LSEC), eine Population nicht-professioneller antigenpräsentierender Zellen (APC), die das Lumen der Sinusoide auskleiden, tragen zur Toleranzinduktion bei. LSEC-aktivierte CD4+ T-Zellen exprimieren keine proinflammatorischen Zytokine und zeigen eine starke Expression der Darm-Homing-Moleküle α4β7-Integrin und CCR9. Durch die Lebersinusoide zirkulierende CD4+ T-Zellen interagieren nicht nur mit LSEC, sondern werden auch durch professionelle APC der Leber (LAPC) aktiviert, die sich aus Makrophagen, dendritischen Zellen und B-Zellen zusammensetzen. Daher wurde anhand von in vitro Kulturen untersucht, welchen Anteil die verschiedenen APC-Populationen an der CD4+ T-Zellen-Antwort in der Leber haben und welche Mechanismen dem Phänotyp von hepatisch aktivierten CD4+ T-Zellen zugrunde liegen.
Im Vergleich zu LSEC-aktivierten CD4+ T-Zellen, exprimieren LAPC-aktivierte CD4+ T-Zellen viel IFNγ, wenig α4β7-Integrin und ähnliche Mengen P-Lig, ein Homing-Rezeptor für die Haut und entzündetes Gewebe. Die Anwesenheit von zusätzlichen LSEC während der Aktivierung von CD4+ T-Zellen durch LAPC erhöhte die Expression von α4β7-Integrin und reduzierte die IFNγ-Expression. Die Blockade des Retinolsäure-Signaling zeigte eine Inhibition der Expression von α4β7-Integrin und führte zu einem Anstieg der Expression von IFNγ und P-Lig in Leber-aktivierten CD4+ T-Zellen. Auch ein starkes kostimulatorisches Signal durch Zugabe eines anti-CD28 Antikörpers oder eine starke T-Zell-Aktivierung reduzierte die LSEC-induzierte α4β7-Integrin-Expression, während die Expression von IFNγ und P-Lig anstieg. Diese Ergebnisse zeigen, dass in hepatisch aktivierten CD4+ T-Zellen die Bereitstellung von Retinolsäure und die geringe Expression der kostimulatorischen Moleküle durch LSEC die Migration in den Darm induziert und die Expression des proinflammatorischen Zytokines IFNγ senkt. Es ist festzuhalten, dass trotz optimaler Kostimulation und Blockade des Retinolsäure-Signaling LSEC-aktivierte CD4+ T-Zell nur geringe Mengen IFNγ exprimieren. Vermutlich ist das Fehlen von Th-1-induzierenden Faktoren wie IL-12 für die ausbleibende Th-1-Zell-Induktion durch LSEC verantwortlich.
Zusammenfassend wurden die Bereitstellung von Retinolsäure sowie die schwache Aktivierung und Kostimulation durch LSEC als Mechanismen identifiziert, die dem unterschiedlichen Phänotyp von LSEC- und LAPC-aktivierten CD4+ T-Zellen zugrunde liegen. Während die zusätzliche Anwesenheit von LAPC die schwache Aktivierung und Kostimulation durch LSEC ausgleicht, ist das Retinolsäure-Signaling ein aktiver Mechanismus, der die Expression von α4β7-Integrin, P-Lig und IFNγ in hepatisch aktivierten CD4+ T-Zellen reguliert.
de
dc.description.abstract
In the regulation of immune responses the liver usually promotes tolerance rather than immunity. In particular, liver sinusoidal endothelial cells (LSEC), a population of hepatic non-professional antigen-presenting cells (APC) that line the liver sinusoids, shift T-cell responses towards tolerance. LSEC-activated CD4+ T cells do not express pro-inflammatory cytokines such as IFNγ and are characterized by the expression of the gut-homing molecules α4β7 integrin and CCR9. In the sinusoids, circulating CD4+ T cells are not only activated by LSEC but also interact with professional hepatic APC (LAPC), comprised of dendritic cells, macrophages and B cells. Therefore in the present study we investigated, the relative contributions of hepatic non-professional and professional APC to the development of CD4+ T-cell responses by using in vitro co-culture systems. Furthermore, underlying mechanisms responsible for the described phenotype of liver-activated CD4+ T cells were analyzed.
In comparison to LSEC-activated CD4+ T cells, LAPC-activated CD4+ T cells expressed high amounts of IFNγ, low levels of α4β7 integrin and similar level of P-Lig, a homing receptor for skin and inflammatory tissue. The presence of LSEC during CD4+ T cell activation by LAPC enhanced α4β7 integrin expression and reduced IFNγ production. Blockage of retinoic acid signaling inhibited α4β7 integrin expression and increased expression of IFNγ and P-Lig in liver-activated CD4+ T cells. Also a strong co-stimulatory signaling through an anti-CD28 antibody or strong T cell activation reduced the LSEC-mediated expression of α4β7 integrin while expression of IFNγ and P-Lig was increased. These findings indicate that the provision of retinoic acid as well as the weak level of co-stimulation by LSEC is involved in the regulation of gut-homing receptors and IFNγ expression in hepatic-activated CD4+ T cells. Importantly, despite optimal stimulatory conditions and blockage of retinoic acid signaling LSEC induced only small levels of IFNγ in CD4+ T cells, suggesting that a lack of Th1-inducing factors such as IL-12 is responsible for the failure of Th1 induction on LSEC-activated CD4+ T cells.
In summary, the provision of retinoic acid as well as the LSEC-mediated lack of activation and co-stimulation belong to the mechanisms which resulting the different phenotype of LSEC- and LAPC-activated CD4+ T cells. Whereas the lack of activation and co-stimulation of LSEC-activated CD4+ T cells is balanced by the additional presence of LAPC, the provision of retinoic acid is an active mechanism, which regulates the expression of α4β7 integrin, P-Lig and IFNγ in liver-activated CD4+ T cells.
en
dc.format.extent
VIII, 88
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
antigen-presenting cells
en
dc.subject
liver sinusoidal endothelial cells
en
dc.subject
CD4+ T cells
en
dc.subject
retinoic acid
en
dc.subject
immune regulation
en
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Modulation von CD4+ T-Zellen durch professionelle und nicht-professionelle antigenpräsentierende Zellen der Leber
dc.contributor.gender
female
dc.contributor.firstReferee
N.N.
dc.contributor.furtherReferee
N.N.
dc.date.accepted
2019-09-06
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-refubium-25521-0
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access