Bupropion wird in der medikamentösen Therapie von Depressionen sowie zur Nikotinentwöhnung angewendet. Genetische Polymorphismen können verantwortlich sein für Nebenwirkungen wie Krampfanfälle. Bupropion wird metabolisiert durch das Cytochrom P450 2B6 (CYP2B6). Wir untersuchten die Auswirkungen genetischer Polymorphismen des CYP2B6 auf die Pharmakokinetik von Bupropion. Die Pharmakokinetik von Bupropion wurde nach oraler Gabe von 150 mg Bupropion an 121 gesunden, freiwilligen, männlichen Probanden untersucht. Die Aminosäure- Polymorphismen R22C (64C>T), Q172H (516G>T), S259R (777C>A), K262R (785A>G), und R487C (1459C>T) wurden mittels Polymerasenkettenreaktion (PCR) und Restriktionslängenpolymorphismus (RFLP) und die Plasmakonzentration von Bupropion durch Hochflüssigkeitschromatographie gemessen. Pharmakokinetische Daten wurden mit nonparametrischen pharmakokinetischen Methoden analysiert und statistisch ausgewertet. Eine unimodale Verteilung der pharmakokinetischen Parameter von Bupropion und 4-OH-Bupropion (Hydroxybupropion) wurde ermittelt mit einer durchschnittlichen AUC of 3.64 (0.89-8.14) µmol h L-1 für Bupropion und 25.5 (6.72-75.3) µmol h L-1 für Hydroxy-Bupropion. Die statistischen Daten zeigten, dass die totale Clearance von Bupropion nicht von den CYP2B6-Allelen *1, *2, *5 and *6 abhängt, aber die Clearance bei Trägern des *4-Allels eine 1,66fach höhere Clearance aufweist im Vergleich zu Trägern des Wildtyp-Allel *1. Träger des CYP2B6-Genotyps *1/*4 zeigten eine signifikant höhere Cmax von 4-OH-Bupropion im Vergleich zu allen anderen Genotypen (p=0,03). Ein Teil der gefundenen Variabilität in der Pharmakokinetik von Bupropion und 4-OH-Bupropion könnte durch das CYP2B6*4-Allel erklärt. Die Bedeutung des *4-Allels sollte in weiteren Studien untersucht werden, die Substrate wie Cyclophosphamid, Halothan, Mianserin, Promethazin und Propofol einschließen.
Bupropion is applied in depression and smoking cessation. Genetic polymorphisms in biotransformation may be one risk factor for adverse events like seizures. Bupropion is hydroxylated by cytochrome P450 2B6 (CYP2B6) and it may be a probe drug for CYP2B6 activity in humans. Bupropion pharmacokinetics was studied after a single oral dose of 150 mg in 121 healthy male volunteers. The amino acid polymorphisms R22C (64C>T), Q172H (516G>T), S259R (777C>A), K262R (785A>G), and R487C (1459C>T) were analyzed by PCR and RFLP and plasma concentrations were measured by HPLC. Pharmacokinetic analysis was performed by non-parametric methods and by population pharmacokinetic modelling. A unimodal distribution of bupropion and hydroxybupropion kinetic parameters was detected with a mean (range) AUC of 3.64 (0.89-8.14) µmol h L-1 for bupropion and 25.5 (6.72-75.3) µmol h L-1 for hydroxybupropion. Population kinetic analysis revealed that bupropion total clearance via CYP2B6 alleles *1, *2, *5 and *6 did not differ, but clearance via allele *4 was 1.66-fold higher compared with wild type allele *1. Corresponding to the high clearance of bupropion, carriers of the CYP2B6 genotype *1/*4 had significantly higher Cmax of hydroxybupropion compared to all other genotypes (p=0.03). A part of the variability in bupropion and hydroxybupropion kinetics could be explained by the CYP2B6*4 allele which may, thus, contribute to the variability in effectiveness or toxicity of bupropion and other CYP2B6 substrates including cyclophosphamide, halothane, mianserin, promethazine, and propofol.
