Veränderungen der Neurotrophinkonzentrationen in dem Tiermodell der Depression: die Bulbus olfactorius ektomierte Maus

Abstract

Die bilaterale Ektomie des Bulbus Olfactorius bei Ratten und Mäusen ist ein anerkanntes Tiermodell der Depression, das aufgrund seiner prädiktiven Validität zur Prüfung der Wirksamkeit und der Entwicklung von neuen Antidepressiva eingesetzt wird. Nach einer Bulbektomie zeigen die Tiere ein bestimmtes Muster an Änderungen im Verhalten und von neurochemischen, neuroendokrinen und neuroimmunologischen Parametern. Leitparameter für die Verhaltensänderungen beim Tier ist die lokomotorische Hyperaktivität in hellerleuchteter Umgebung. Die sogenannte Neurotrophin-Hypothese der Depression postuliert, dass die Signalkaskade der neurotrophen Faktoren gestört ist. Insbesondere dem Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) wird dieser Hypothese folgend eine grosse Bedeutung beigemessen. Von BDNF ist bekannt, dass es weit verteilt im Gehirn vorkommt und für die Differenzierung und das Überleben von Neuronen von Bedeutung ist. Verschiedene Befunde weisen darauf hin, dass die Depressive Episode von einer Herabregulierung des BDNF Signalsystems und Störungen in der Neuroplastiztät bis hin zu einer objektivierbaren Volumenreduktionen des Hippocampus begleitet ist. Der Zusammenhang zwischen Depression und dem Neurotrophinsignalsystem ist versucht worden, tierexperimentell zu prüfen. Die Ergebnisse bisheriger Untersuchungen sind widersprüchlich und erlauben es nicht, Rückschlüsse zu ziehen. Aufgabe dieser Arbeit war es, erstmalig im Depressionsmodell der Ektomie des Bulbus olfactorius bei Mäusen die Konzentrationen der Neurotrophine BDNF und NGF im Gehirn zu untersuchen. Der Erfolg der Läsion ist durch die Untersuchung der Lokomotion geprüft worden. In fünf Hirnregionen, die für eine Depression als relevant angesehen werden, Hippocampus, Frontalcortex, Hypothalamus, Striatum und Parietalcortex, wurden in bulbektomierten und in scheinoperierten Mäusen die Konzentrationen an BDNF und NGF bestimmt. Dazu wurde ein hochsensitiver fluorometrischer, zweiseitiger Enzyme-linked-Immunosorbet Assay (ELISA) eingesetzt. In den Gehirnen der bulbektomierten Mäuse waren im Vergleich zu den scheinoperierten Tieren 16 Tage nach der Operation die Konzentration an BDNF im Hippocampus und Frontalcortex und die Konzentration an NGF im Hippocampus erhöht. Das Ergebnis der tierexperimentellen Untersuchung liefert keine Bestätigung für die Neurotrophin-Hypothese. Gründe für den Anstieg der Neurotrophinkonzentrationen können zelluläre Reparaturvorgänge nach der Läsion, die nächtliche Hyperaktivität der bulbektomierten Tiere, der verminderte Abbau und Abtransport der Neurotrophine und der Verlust des Geruchssinnes, der eine Lernleistung zur Neuorientierung erfordert, sein. Die Maus mit ektomiertem Bulbus olfactorius gilt als ein Modell für die chronisch psychomotorisch agitierte Depression. Im Hinblick auf das Konzept der unterschiedlichen Endophänotypen der Depression spielt BDNF in diesem Tiermodell der Depression keine entscheidene Rolle bei der Pathogenese der Depression.

The bilateral ectomy of the olfactory bulb in rats and mice is an accepted animal model of depression. Because of its good predictive validity it is used to develop new antidepressants and to prove their effectiveness. After the olfactory bulbectomy, the animals show a certain pattern of changes in behaviour and in neurochemical, neuroendocrinological and neuroimmunological parameters. The leading parameter for the changes of behaviour in these animals is the locomotoric hyperactivity in the brightly illuminated open field test. The neurotrophin hypothesis of depression postulates that the signal cascade of neurotrophic factors is disturbed. Particularly BDNF is given a prominent role in the following. It is known that BDNF appears broadly distributed in the brain and that it is of importance for the differentiation and survival of neurons. Several studies show that the Depressive Episode is accompanied by a down regulation of the BDNF levels, by disturbances in the plasticity and by reductions in the hippocampus volume. Animal experiments have been used to attempt to prove the connection between depression and the neurotrophin signal cascade. The results of previous investigations are conflicting and do not allow any certain conclusions to be drawn. The purpose of this work has been to analyse the concentrations of the neurotrophins BDNF and NGF in the brains of olfactory bulbectomized mice used as an animal model of depression for the first time. The success of the bulbectomy is verified by the examination of the locomotion. In five different brain regions that are seen as relevant for depression - hippocampus, frontal cortex, hypothalamus, striatum and parietal cortex - we investigated the levels of the two neurotrophins - BDNF and NGF - in mice with bilateral ectomy of the olfactory bulb and in control animals. For the determination of the protein concentrations we used a highly sensitive two site ELISA. 16 days after the olfactory bulbectomy, we measured higher BDNF levels in the hippocampus and frontal cortex and higher NGF levels in the hippocampus in bulbectomized mice compared to sham mice. Thereby, the BDNF concentrations were augmented in two of the brain regions in the bulbectomized mice, in contrast to the initial assumption. The results in this animal experiment do not give any support for the neurotrophin hypothesis. Reasons for this increase in neurotrophin levels could be, among other things, reparation processes after lesions, hyperactivity during night, reduced breakdown and transport of the protein or the loss of the smelling sense and the associated learning process to reorientate itself. The olfactory bulbectomy in mice has been proposed as an animal model of chronic psychomotoric agitated depression. With respect to the endophenotype concept of depression BDNF does not play a significant role in the pathophysiology of depression in this animal model of depression.