Die primäre kongenitale Hypothyreose ist die häufigste angeborene endokrine Störung. Sie tritt weltweit mit einer Inzidenz von 1:4000 – 1:3000 auf. Die häufigste Ursache ist ein Entwicklungsdefekt der Schilddrüse, die sogenannte Schilddrüsendysgenesie. Genetische Ursachen für diese Erkrankung wurden bei weniger als 5% der Betroffenen gefunden. In der Regel sind von Schilddrüsendysgenesie betroffene monozygote Zwillinge hinsichtlich der Erkrankung diskordant. Da dies gegen eine klassische Mendelsche Vererbung spricht, wird angenommen, dass die Schilddrüsendysgenesie durch epigenetische Defekte verursacht wird. 2015 wurde erstmals eine kongenitale Hypothyreose mit den zu den epigenetischen Defekten gehörenden DNA-Methylierungsdefekten auf dem GNAS-Genlokus in Verbindung gebracht. GNAS codiert für die Gsα-Untereinheit des G-Proteins. G-Protein gekoppelte Rezeptoren vermitteln die Aktion zahlreicher Hormone, unter anderem die des Thyroidea-stimulierenden Hormons (TSH). Es wird angenommen, dass ein epigenetischer Defekt auf dem GNAS-Gen zu einer Fehlfunktion des TSH-Rezeptors und somit zu einer defekten Schilddrüsenentwicklung führt. Es wurden zwei Fragmente des GNAS-Genlokus zur Untersuchung ausgewählt. Das erste Fragment liegt in einer Region, in der bereits DNA-Methylierungen mit TSH-Resistenz in Verbindung gebracht werden konnten. Das zweite Fragment befindet sich in der Exon 1-Promoterregion des GNAS-Gens. Die dort lokalisierten DNA-Methylierungen wurden anschließend mittels Pyrosequenzierung bisulfitumgewandelter DNA von diskordanten monozygoten Zwillingen mit Schilddrüsendysgenesie analysiert. Eines der beiden Fragmente zeigte geringe DNA-Methylierungsdifferenzen zwischen den erkrankten und gesunden Zwillingen. Es ist unwahrscheinlich, dass diese Differenzen eine Ursache für die Erkrankung darstellen. Es werden jedoch weitere Studien benötigt, um herauszufinden, ob Methylierungsänderungen in GNAS eine Ursache für die Erkrankung sein könnten oder eher andere Mechanismen Einfluss darauf üben.
The congenital hypothyroidism is the most common neonatal endocrine disorder with an incidence of 1:4000 – 1:3000 worldwide. The disease is primarly caused by a developmental defect called thyroid dysgenesis (TD). Genetic causes are known in less than 5% of patients with TD. In general monozygotic twins with the disorder have been reported as discordant. Therefore it is suggested that TD does not result from Mendelian inheritance but epigenetic defects. In 2015 a first epigenetic defect, a DNA-methylation defect, was found in the GNAS gene in a patient with congenital hypothyroidism. GNAS is encoding for the Gsα-subunit of the G-protein. G-protein linked mechanisms mediate the action of a number of hormones, including TSH (thyroid-stimulating hormone). It is supposed that an epigenetic defect in GNAS leads to a dysfunction of the TSH-receptor and therefore to a disrupted thyroid development. Two fragments of the GNAS locus were chosen to be analyzed. The first fragment is located in a region that is already known for DNA methylation defects in correlation to TSH resistance. The second fragment is located in the exon 1 promoter region of the GNAS-gene. DNA-methylation was analyzed by pyrosequencing of bisulfite treated DNA of discordant monozygotic twins with TD. One of the two fragments showed little DNA-methylation differences between the affected and the healthy twins. Although it is unlikely that this difference could be a cause for TD, further studies are needed to find out wether DNA-methylation defects in GNAS are a cause of the disease or other mechanisms are more relevant.
