Charakterisierung der Impfantwort gegen Influenza von Patienten mit primären Antikörpermangelerkrankungen

Abstract

Patienten mit primären Immundefekten, darunter die Krankheitsbilder common variable immunodeficiency disorders (CVID) und unclassified antibody deficiency (UAD), tragen ein erhöhtes Risiko für schwere Verläufe einer Influenzainfektion. Die ständige Impfkomission des Robert Koch-Institutes empfiehlt bei diesen Patienten jedes Jahr die saisonale Influenzaimpfung durchzuführen. Die Daten zur diesbezüglichen Impfantwort von CVID-Patienten sind spärlich und teilweise widersprüchlich. Aktuell existieren keine Studien, die explizit die Impfantwort von UAD-Patienten gegen Influenza untersuchen. Ziel dieser Arbeit war es die humorale und T-zelluläre Impfantwort nach der Gabe des Influenzavakzins der Saison 2013/2014 von CVID- und UAD-Patienten im Vergleich mit gesunden Kontrollprobanden zu untersuchen. Zwischen Oktober 2013 und Januar 2014 wurden neun gesunde Kontrollprobanden und je acht CVID- und UAD-Patienten mit einer Dosis des nicht-adjuvantierten saisonalen Influenzavakzins geimpft. Zur Analyse wurde vor und drei bis sechs Wochen nach der Impfung Blut abgenommen. Mittels Hämagglutinationshemmtest (HI) wurden Antikörpertiter gegen die Impfstämme A/California/7/2009 (H1N1), A/Texas/50/2012 (H3N2) und B/Massachusetts/02/2012 bestimmt. Zur Interpretation der HI-Titer wurden die Kriterien der Serokonversion (Vervierfachung des HI-Titers nach erfolgter Impfung oder Titer-Anstieg auf ≥ 1:40 bei vorheriger Serumnegativität) und der Seroprotektion (HI-Titer ≥ 1:40) verwendet. Zur Messung der T-zellulären Impfantwort und Immunität wurde nach Stimulation mit dem Vakzin in vitro durchflusszytometrisch die Produktion der Zytokine Interferon gamma (IFNg), Tumornekrosefaktor alpha (TNFa) und Interleukin 2 (IL2) von CD4+CD40L+-T-Zellen bestimmt. Während alle Kontrollprobanden ein humorales Impfansprechen zeigten, konnte nur bei einem CVID-Patienten eine serologische Impfantwort gegen die Influenza-A-Stämme nachgewiesen werden. In der UAD-Kohorte zeigten nur vier Patienten gegen mindestens einen der Impfstämme eine positive humorale Impfantwort. Zusätzlich waren die HI-Titer vieler Patienten zwar definitionsgemäß protektiv, jedoch generell deutlich niedriger als die der Kontrollprobanden. Bei sieben CVID- und sechs UAD-Patienten konnte eine den Kontrollprobanden entsprechende T-zelluläre Impfantwort und Immunität für IFNg-, TNFa- und IL2-produzierende antigenspezifische CD4+CD40L+-T-Lymphozyten gemessen werden. Insgesamt entwickelte ein Großteil der CVID- und UAD-Patienten eine den gesunden Kontrollprobanden entsprechende T-zelluläre Impfantwort und Immunität. Für die humorale Impfantwort ließ sich dieser Effekt nicht nachweisen. Die Untersuchungsergebnisse bekräftigen, dass die saisonale Impfung gegen Influenzaviren bei beiden Krankheitsbildern von Nutzen ist und daher klar zu empfehlen ist.

Patients with primary immunodeficiencies, including patients suffering from common variable immunodeficiency disorders (CVID) or unclassified antibody deficiency (UAD), are considered to be at high risk for severe influenza infections. Annual vaccination against seasonal influenza is recommended by the German Standing Committee on Vaccination in these patients. There is no specific knowledge of humoral or cellular response following influenza vaccination in UAD-patients. Humoral responses to influenza vaccination in CVID-patients have been shown to be severely hampered. However, data about the induction of an influenza-specific cellular immunity in patients with CVID is sparse and contradictory. This study evaluated humoral and T cell-mediated response to the seasonal influenza vaccine 2013/2014 of CVID- and UAD-patients compared to healthy controls. Between October 2013 and January 2014 nine healthy controls, eight CVID-patients and eight UAD-patients were given a single dose of non-adjuvanted seasonal influenza vaccine. Prior to and three to six weeks after vaccination blood samples were taken. Humoral immunity was assessed by hemagglutination inhibition assay (HI) through measuring antibody titers against the strains A/California/7/2009 (H1N1), A/Texas/50/2012 (H3N2) and B/Massachusetts/02/2012 included in the vaccine. Criteria for humoral response were seroconversion (HI titer increase pre/postvaccination ≥ fourfold or a HI titer of at least 1:40 with antibodies being absent prior to vaccination) and seroprotection (HI titer ≥ 1:40). T cell-mediated immunity was evaluated by stimulating with the complete vaccine in vitro followed by measuring the production of interferon gamma (IFNg), tumor necrosis factor alpha (TNFa) and interleukin 2 (IL2) from CD4+CD40L+ T cells. In contrast to healthy controls, only one CVID-patient developed a humoral response against both A strains. Similarly, only four UAD-patients showed a humoral response against at least one of the strains included in the vaccine. Additionally, measured antibodies were protective in many patients but generally low compared to healthy controls. Nevertheless, in seven CVID-patients and six UAD-patients frequencies of vaccine-induced IFNg-, TNFa- and IL2-producing CD4+CD40L+ T cells comparable to healthy controls were detected. Despite an impaired humoral response most CVID-patients and UAD-patients mounted a T cell-mediated immunity comparable to healthy controls. These data suggest that seasonal influenza vaccination is beneficial in these patients and should therefore be recommended.